Fingolimod stada Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a opicích.
Hlavní cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce
(zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně
chronotropní účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace);
u potkanů pak krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii, což
představovalo přibližně 4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u lidí při denní
dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při
perorálních dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje
přibližně 50násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí (AUC) u lidí při dávce 0,5 mg.
Ve 2leté studii na myších však byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách
0,25 mg/kg a více, což představuje přibližně 6násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC)
u lidí při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod neměl žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic
potkanů až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou hranici na
základě systémové expozice (AUC) u lidí při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů při
této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemohl být zcela vyhodnocen, byla však pozorována zvýšená embryo-
fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších, a snížení životaschopnosti plodů stejně jako retardace
fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla podobná
expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách,
které nevedly k mateřské toxicitě. Tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani plodnost
nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích
- 3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. U březích králíků prochází fingolimod a jeho
metabolity placentární bariérou.

Studie na mladých zvířatech
Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální
odpověď, opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci KLH
(keyhole limpet haemocyaninem), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou
související vlivy fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po
podobných dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená
odezva na sluchové podněty) pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších,
a nepřítomnost hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých potkanů.