Fingolimod richter Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky hlášené u fingolimodu 0,5 mg v klinických studiích D2301 (FREEDOMS) a D(FREEDOMS II) jsou uvedeny níže. Jsou zde uvedeny také nežádoucí účinky získané po uvedení na
trh ze spontánních nebo literárních hlášení. Frekvence jsou definovány dle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Bazocelulární karcinom (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Skvamózní buněčný karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a
angioedému po zahájení léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Epileptické záchvaty
Vzácné: Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby
fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Stránka 14 z
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená
alaninaminotransferáza, gamaglutamyltransferáza,
aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů

* Nebylo hlášeno ve studiích FREEDOMD, FREEDOMS II a TRANSFORMS. Kategorie
frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližneě10 000 pacientů ve všech klinických
hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po
uvedení na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce
0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených přípravkem Fingolimod Richter byly
nicméně častější infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické
infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové
(např. varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní
multifokální leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), houbové (např. kryptokoky včetně
kryptokokové meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly
fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
Stránka 15 z
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během
prvních 3-4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti,
ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním oftalmologickém vyšetření. Makulární
edém se obecně po vysazení přípravku Fingolimod Richter spontánně zlepšil nebo odezněl. Riziko
rekurence po znovu-nasazení léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy
(17 % s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Přípravek Fingolimod Richter nebyl
hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se
zvýšeným rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace
ledvin, ve kterých byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a mg ke 2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Richter vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a
může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené
sklerózy bylo maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný
pokles srdeční frekvence byl 12-13 tepů/minutu při léčbě přípravkem Fingolimod Richter 0,5 mg.
Vzácně byla při léčbě Fingolimod Richter 0,5 mg pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za
minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu u pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se
vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce chronické léčby. Bradykardie byly obecně
asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily lehké až středně těžké příznaky včetně
hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které se upravily během prvních 24 hodin po zahájení
léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických
studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na
intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl
pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených přípravkem Fingolimod Richter 0,5 mg.
Během postmarketingového sledování byly u přípravku Fingolimod Richter v průběhu
šestihodinového monitorování po podání první dávky pozorovány izolované případy přechodného
spontánně se upravujícího kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality
převodního systému pozorované v klinických studiích i během postmarketingového sledování byly
typicky přechodné, asymptomatické a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože
většina pacientů nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému přípravkem
Fingolimod Richter 0,5 mg byl podán isoprenalin pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2.
stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s
opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo preexistující onemocnění. Příčinná
souvislost mezi těmito příhodami a přípravkem Fingolimod Richter je nejistá.

Krevní tlak

V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba přípravkem Fingolimod Richter 5 mg spojena s
průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku
přibližně o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při
další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 %
Stránka 16 z
pacientů léčených placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního
měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání
antihypertenziv nebo vysazení přípravku Fingolimod Richter (viz také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce

U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fingolimod
Richter byly hlášeny zvýšené jaterní enzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 %
pacientů léčených přípravkem Fingolimod Richter 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových
hladin jaterních aminotransferáz na ≥3x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých
pacientů došlo po znovuzahájení léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje
vztah k léčivému přípravku. V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo
kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se
vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby přípravkem Fingolimod Richter. U malého
počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT
≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě přípravkem Fingolimod Richter, se hladina ALT vrátila k
normálu přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg),
objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové
příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).
Po užití přípravku Fingolimod Richter v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy
křečí, včetně status epilepticus.

Cévní poruchy
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 nebo 5,0 mg).

Respirační systém
Při léčbě přípravkem Fingolimod Richter byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot
usilovně vydechnutého objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto
změny začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v
procentu predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl
vymizel po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu 0,5 mg a 2,7 % u
placeba (viz též bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt případů
non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná
incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh,
včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí,
imunosupresí a řadou autoimunitních onemocnění.

Pediatrická populace

V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických
pacientů (10 až 18 let věku) léčených fingolimodem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný
jako u dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychických
Stránka 17 z
poruch. Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná
obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy křečí hlášeny u 5,6 % pacientů léčených fingolimodem a u 0,9 %
pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.
Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.