Fingolimod richter Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fingolimod Richter u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů s oslabenou imunitou (včetně
těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou oslabenou
předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované srdeční
selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York Heart
Association (NYHA) (viz bod 4.4).
Stránka 3 z
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod 4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie

Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Richter vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a
může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných
hlášení o přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin.
Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle
odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k
výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí
do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky
přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin
léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem
nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky přípravku Fingolimod Richter. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu hodin s ohledem na známky a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku
každou hodinu. Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z
denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování
přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky přípravku Fingolimod Richter
opakovat monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je
po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů
za minutu u pediatrických pacientů ve věku od 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého
nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes
noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby fingolimodem. Je
doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena:
- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
Stránka 4 z
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle
plánu.

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T. V
případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace s
kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek
Fingolimod Richter užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou
bradykardií, rekurentní synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným
prodloužením QT intervalu (QTc >470 ms [dospělé ženy], QTc >460 ms [dívky] nebo >450 ms
[dospělí muži a chlapci]), nekontrolovanou hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod
4.3).
U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Fingolimod Richter pouze tehdy, pokud
předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána konzultace s
kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje
přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Přípravek Fingolimod Richter nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu
antiarytmiky třídy Ia (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol).
Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod
4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku Fingolimod Richter u pacientů současně
léčených betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil
nebo diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin,
digoxin, anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby přípravkem Fingolimod Richter
též spojováno se zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto
látek při zahájení léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba přípravkem Fingolimod Richter zahájena u
pacientů, kteří jsou již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě
přípravkem Fingolimod Richter pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika.
Pokud se uvažuje o léčbě přípravkem Fingolimod Richter, je před zahájením léčby nutná konzultace s
kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci. Pokud léčbu zpomalující
srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu
monitorování po podání první dávky, doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování přes noc
(viz také bod 4.5).

QT interval

V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v
rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba
fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný
vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní
signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako
změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

Stránka 5 z
U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky

Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika musí lékař
individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).

Infekce

Klíčovým farmakodynamickým účinkem přípravku Fingolimod Richter je na dávce závislé snížení
počtu periferních lymfocytů na 20-30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací
lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Richter má být k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz (provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát ročně, a
provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů
<0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla léčba
fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Richter je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit
až do jejího vyřešení.

Herpetické virové infekce

Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
přípravkem Fingolimod Richter přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.
Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Richter je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči
varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo
zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie
přípravkem Fingolimod Richter na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů
bez protilátek je doporučena před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Richter úplná vakcinace
varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Richter má být odloženo
o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Účinky přípravku Fingolimod Richter na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně
oportunních infekcí (viz bod 4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné
diagnostické a léčebné postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být
závažná, je nutné zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti mají být
poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Fingolimod
Richter a před jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další
léčby.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (houbová infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
Stránka 6 z
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod
má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby
fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení
na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená John-Cunningham virem (JCV), která může
být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech léčby v
monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje s
kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly
pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána.
PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít
v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených
fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost
následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne
starší 3 měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo
příznaky. Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat
pozornost lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření
zvýšeného dohledu u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených
fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní
JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k
diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až
měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Makulární edém

Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3-4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po 3-měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oftalmologické vyšetření. Pokud pacient udává
zrakové potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Přípravek Fingolimod Richter nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a
současným diabetem mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem
mellitem nebo anamnézou uveitidy podstoupili oftalmologické vyšetření před zahájením léčby a
následná kontrolní vyšetření během léčby.

Pokračování léčby přípravkem Fingolimod Richter u pacientů s makulárním edémem nebylo
hodnoceno. Pokud se u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Fingolimod
Richter přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba přípravkem Fingolimod Richter má nebo nemá být znovu
zahájena po odeznění makulárního edému, je třeba vzít do úvahy možné přínosy a rizika pro každého
jednotlivého pacienta.

Poškození jater

Stránka 7 z
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fingolimod Richter byly hlášeny zvýšené
hladiny jaterních enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltransferázy
(GGT) a aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater
vyžadující transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně
výrazně zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní
po první dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení
hodnot ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů
léčených fingolimodem 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek
ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo. V
klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN.
Recidiva zvýšení jaterních aminotransferáz se objevila u některých pacientů po opětovném nasazení
léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení jaterních
aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců po přerušení
léčby fingolimodem.

Přípravek Fingolimod Richter nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce
jater (třída Child-Pugh C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Richter mají být k dispozici současné (tj. během
posledních 6 měsíců) hodnoty aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistují klinické příznaky, je
doporučeno monitorovat sérové hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12.
měsíci terapie a pravidelně poté až do uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem Fingolimod
Richter. Pokud neexistují klinické příznaky a pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale
méně než 5krát ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně
měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a
za účelem zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní
transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli
zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu přípravkem Fingolimod Richter přerušit. Monitorování
jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se objeví
alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba přípravkem Fingolimod Richter znovu zahájena
na základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta.
U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá
moč, mají být neprodleně zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba přípravkem
Fingolimod Richter vysazena, pokud se potvrdí významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena,
pokud nebude stanovena věrohodná alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
přípravku Fingolimod Richter, je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Fingolimod Richter u
pacientů s anamnézou významného onemocnění jater.

Interference se serologickými vyšetřeními

Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených přípravkem
Fingolimod Richter použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití
cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících
lymfocytů.

Účinky na krevní tlak
Stránka 8 z

Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Fingolimod
Richter, je třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem 0,5 mg průměrné zvýšení systolického
tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé zjištěno přibližně
měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté placebem
kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů užívajících
fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak během léčby
přípravkem Fingolimod Richter pravidelně monitorován.

Respirační účinky

Po zahájení léčby přípravkem Fingolimod Richter bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce
závislé, snížení hodnot usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid
uhelnatý (DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Přípravek Fingolimod Richter má být užíván s
opatrností u pacientů se závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční
plicní nemocí (viz také bod 4.8).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

Vzácné případy syndromu posteriorní reverzibilní (PRES) byly hlášeny u dávky 0,5 mg v klinických
studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené symptomy zahrnovaly náhlý
nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alterovanou psychiku poruchy zraku a epileptické
záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické cévní mozkové
příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba může vést k trvalým
neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné přerušit léčbu přípravkem
Fingolimod Richter.

Předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost přípravku Fingolimod Richter po převedení pacientů z
teriflunomidu, dimetylfumarátu nebo alemtuzumabu na přípravek Fingolimod Richter nebyly
provedeny. Při převádění z jiných chorobu modifikujících léků na přípravek Fingolimod Richter je
nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním
účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby
přípravkem Fingolimod Richter se doporučuje kontrola krevního obrazu kvůli ujištění se, že vliv
předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu přípravkem Fingolimod Richter lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo
glatiramer-acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Richter nutná dostatečně dlouhá
washout perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2-3 měsíce od ukončení léčby.
Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury může
eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená eliminační
procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná washout perioda
neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění
pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na přípravek Fingolimod Richter nutná obezřetnost.

Stránka 9 z
Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby přípravkem Fingolimod Richter po převedení z alemtuzumabu se
nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYP450

Při současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná opatrnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity

U pacientů léčených přípravkem Fingolimod Richter byly hlášeny bazocelulární karcinom (bazaliom,
BCC) a jiná kožní neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulární karcinomu, Kaposiho
sarkomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela
namístě a při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu kůže
ošetřujícím lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné
pacienta odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního kožního růstu je nutné varovat pacienty léčené fingolimodem
před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy

V klinických studiích a po uvedení na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8). Hlášené případy
byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-buněčných
lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides). Byl také
pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). V
případě podezření na lymfom má být léčba fingolimodem přerušena.

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v Informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS. V
případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař
musí případ od případu zvážit přerušení léčby přípravkem Fingolimod Richter při zohlednění
individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem

Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování
léčby fingolimodem je proto nutná opatrnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno za
Stránka 10 z
nezbytné, má být zvážena možnost opětovného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a
pacienti mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám a příznakům a v případě potřeby má být
zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby

Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Fingolimod Richter, je nutno dodržet 6týdenní interval
bez terapie, aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2).
Počet lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1-2 měsíců od vysazení terapie
(viz bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné
léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po
ukončení léčby přípravkem Fingolimod Richter může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a
proto je na místě opatrnost.
Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je
přerušení léčby přípravkem Fingolimod Richter považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této
doby sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní
upozornění a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování přípravku Fingolimod Richter pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti
zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz oddíl “Bradyarytmie” výše). Stejná
opatření jako u první dávky jsou doporučena, pokud jsou pacienti převádění z denní dávky 0,mg na dávku 0,5 mg.
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem s vyšší
incidencí případy křečí, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u pacientů léčených
interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná opatrnost (viz část “Pediatrická
populace” v bodě 4.8).
- U pediatrických pacientů léčených přípravkem Fingolimod Richter byly pozorovány izolované
případy mírného zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Richter je u pediatrických pacientů doporučeno
dokončit kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce”
výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg nebo
ve stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná obezřetnost
kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.