Ezoleta Vedlejší a nežádoucí účinky

Odhadované četnosti nežádoucích účinků, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem
Ezoleta, jsou seřazeny podle následující konvence:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence nežádoucích účinků byla u
ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně četnost vysazení pro nežádoucí účinky ezetimibu
a placeba byla srovnatelná.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:

Následující nežádoucí účinky byly u pacientů léčených ezetimibem (n = 2 396) pozorovány
s častějším výskytem než u placeba (n = 1 159), nebo byly u pacientů léčených ezetimibem současně
se statinem (n = 11 308) pozorovány s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně
(n = 9 361). Nežádoucí účinky po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu
podávaného v monoterapii nebo se statinem.



Monoterapie ezetimibem
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence
Vyšetření zvýšení hladin ALT a/nebo AST; zvýšení hladiny
krevní CPK; zvýšení hladiny
gamaglutamyltransferázy; funkční jaterní test
abnormální
Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel Méně časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha; průjem; flatulence Časté

dyspepsie; refluxní choroba jícnu; nauzea Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie; svalové spasmy; bolest krku Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy snížená chuť k jídlu Méně časté
Cévní poruchy návaly horka; hypertenze Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava Časté
bolest na hrudi; bolest Méně časté
Další nežádoucí účinky při užívání ezetimibu současně se statinem
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence
Vyšetření zvýšení hladin ALT a/nebo AST Časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy Časté
parestezie Méně časté
Gastrointestinální poruchy sucho v ústech; gastritida Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus; vyrážka; kopřivka Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie Časté
bolest zad; svalová slabost; bolest končetin Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
astenie; periferní edém Méně časté
Zkušenosti po uvedení na trh (se statinem nebo bez něj)
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence
Poruchy krve a lymfatického
systému
trombocytopenie Není známo
Poruchy nervového systému závrať; parestezie Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe Není známo
Gastrointestinální poruchy pankreatitida; zácpa Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně erythema multiforme Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie; myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4) Není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
astenie Není známo
Poruchy imunitního systému přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe
a angioedému
Není známo
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida Není známo
Psychiatrické poruchy deprese Není známo


Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem

Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidemií bylo léčeno 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby
a 230 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali ezetimib
samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla navržena ke srovnání
léčebných skupin z hlediska nepříliš často se vyskytujících nežádoucích účinků. Výskyt (95% CI)
klinicky významných zvýšení hladin (> 3násobek ULN, vyskytující se po sobě) sérových
aminotranferáz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9–8,8) a při
podávání ezetimibu současně s fenofibrátem 2,7 % (1,2–5,4). Odpovídající výskyt po
cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu
současně s fenofibrátem 1,7 % (0,6–4,0) (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)


Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení hladin ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 %
ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení hladiny CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly
hlášeny žádné případy myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající (ve věku 10 až 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorována zvýšení hladin ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po
sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení
hladiny CPK (≥ 10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly
hlášeny žádné případy myopatie.

Tyto studie nebyly uspořádány k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze

Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10/80 mg), nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem
0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená
slabost nebo bolest svalů s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s hladinou CK ≥ 5násobek a
zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená slabost nebo bolest svalů s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin aminotransferáz (≥ 3násobek ULN) byla 2,5 % u
ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin

Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
000 pacientů léčených fixní dávkou ezetimibu 10 mg se simvastatinem 20 mg denně (n = 4 650),
nebo placebem (n = 4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby
kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly
srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů léčených
placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se
simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení hladin aminotransferáz
(> 3násobek ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s
0,6 % pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná
zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu
se simvastatinem, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových
kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty

V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení

hladin sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST ≥ 3násobek ULN, opakovaně) podobná u
ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů
léčených ezetimibem současně se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato
zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie
nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla hladina CPK > 10násobek ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při
podávání samotného ezetimibu vs. 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání
samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy
ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek