Ezoleta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů;
ATC kód: C10AX09.

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, adsorbenty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové
a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech
a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triacylglycerolů,

mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Podávání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem
významně snižoval hladinu celkového cholesterolu (total-C), cholesterolu nízkodenzitních
lipoproteinů (LDL-C), apolipoproteinu B (Apo B) a triacylglycerolů (TG) a zvyšoval hladinu
cholesterolu vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s
hypercholesterolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle
Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education
Program – NCEP) (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno
do skupin, které dostávaly buď ezetimib v dávce 10 mg, nebo placebo navíc k již probíhající léčbě
statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do
skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající
snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib,
přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG
a zvyšuje hladinu HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii
snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném
pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
u 1 719 pacientů s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání
s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %),
a zvýšil hladinu HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích
rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky
snižující hladiny lipidů, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let
ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n = 357) nebo samotným
simvastatinem v dávce 80 mg (n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací
ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu
a mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový parametr, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi
oběma léčenými skupinami významně nelišil (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku v B-
modu. U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného
simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvětšila o 0,0111 mm,
respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval hladinu LDL-C,
celkového cholesterolu, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg.

Procentuální vzestup hladiny HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky
hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s
jeho známým bezpečnostním profilem.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami
LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg, nebo
placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval hladinu celkového cholesterolu (-
21 % vs. 0 %), LDL-C (-28 % vs. -1 %), Apo-B (-22 % vs. -1 %) a non-HDL-C (-26 % vs. 0 %).
Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6 % vs. +8 %, a +2 % vs. +1 %, v
uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10,
20 nebo 40 mg), nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu
týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu, nebo do skupiny léčené 40 mg
simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání
ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval hladinu celkového cholesterolu (38 % vs. 26 %),
LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly
ohledně TG a HDL-C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné.
Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů
léčených kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP
(< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu
(25 %). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů
zachovány.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla
u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného
současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována.

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let věku ohledně snižování morbidity
a mortality v dospělosti nebyla studována.

Prevence kardiovaskulárních příhod
„IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial“ (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď akutnímu infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při
projevení AKS byla ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu,
nebo ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti
byli v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067)
nebo simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390),
a 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před

hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 53,2 mg/dl
(1,4 mmol/) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) ve skupině se
samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
v rámci studie.

Primárním cílovým parametrem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového parametru složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velkých
koronárních příhod a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016).
Primární cílový parametr se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle
KM metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 1.) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos
poskytuje také kombinace s jinými statiny účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod.
Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 1).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 1).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody u ezetimibu podávaného se statiny s vyšší účinností
nebylo hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitu v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový parametr složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody




Tabulka Velké kardiovaskulární příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii
IMPROVE-IT
Výsledek Ezetimib/simvastatin
10/40 mga

(n = 9 067)
Simvastatin
40 mgb

(n = 9 077)
Poměr
rizika

(95%
CI)
p-
hodnota
n K-M % c n K-M %c
Primární složený cílový parametr účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody a
nefatální cévní mozková příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,(0,887;
0,988)
0,Sekundární složený cílový parametr účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS, nefatální
infarkt myokardu, urgentní
koronární revaskularizace po
30 dnech
322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,(0,847;
0,983)
0,Velká koronární příhoda, nefatální
cévní mozková příhoda, úmrtí (z
jakékoli příčiny)
089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,(0,903;
0,996)
0,Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatální infarkt myokardu,
nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace, nefatální cévní
mozková příhoda
716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,(0,897;
0,996)
0,
Složky primárního složeného cílového parametru a vybrané cílové parametry účinnosti (první
výskyt dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,(0,887;
1,127)
0,Velká koronární příhoda:
Nefatální infarkt myokardu 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,(0,798;
0,950)
0,Nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,(0,846;
1,326)
0,Koronární revaskularizace po dnech
690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,(0,886;
1,012)
0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49 % 305 4,24 % 0,(0,678;
0,949)
0,Všechny infarkty myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,(0,800;
0,950)
0,Všechny cévní mozkové příhody
(fatální i nefatální)
296 4,16 % 345 4,77 % 0,(0,734;
1,001)
0,Nehemoragická cévní mozková
příhodad
242 3,48 % 305 4,23 % 0,(0,670;
0,939)
0,Hemoragická cévní mozková
příhoda
59 0,77 % 43 0,59 % 1,(0,930;
2,040)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny 1 215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,(0,914;
1,070)
0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem v dávce
10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny
léčené placebem 4 620 pacientů, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota
věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce, a to
i u pacientů, kteří již nepodstupovali studovanou léčbu, ke snížení hladiny LDL-C o 26 % u
simvastatinu v dávce 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu v dávce 10 mg se simvastatinem v dávce
20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza podle léčebného záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na „velké cévní příhody“ (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo jakákoli revaskularizace) pouze u těch
pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem
(n = 4 193) nebo placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium

analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené
ezetimibem se simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto
složeného kritéria.

Analýza primárních cílových parametrů prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve
skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 2.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a jakékoli
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se
simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Výsledek Ezetimib 10 mg v
kombinaci se
simvastatinem
20 mg

(n = 4 650)
Placebo

(n = 4 620)
Poměr rizik

(95% CI)
p-hodnota
Velké cévní
příhody
701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77–0,94) 0,Nefatální infarkt
myokardu
134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66–1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78–1,10) 0,Jakákoli cévní
mozková příhoda
171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66–0,99) 0,Nehemoragická
cévní mozková
příhoda
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60–0,94) 0,Hemoragická
cévní mozková
příhoda
45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78–1,86) 0,Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68–0,93) 0,Velké
aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74–0,94) 0,a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny
léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie, nebo po 1 roce
b Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt,
nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci

Celkové snížení hladiny LDL cholesterolu dosažené podáním ezetimibu v kombinaci se simvastatinem
bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů, kteří byli při vstupu
do studie na dialýze, než u ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo
potlačeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)

Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou

aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se
simvastatinem (40 nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu
v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně hladinu LDL-C o 15 %.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní
sitosterolemií randomizováno do skupin, které dostávaly ezetimib 10 mg (n = 30) nebo placebo
(n = 7). Některým pacientům byly podávány další léky (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib statisticky
významně snížil hladiny dvou hlavních rostlinných sterolů, sitosterolu (o 21 %) a kampesterolu
(o 24 %) oproti výchozím hodnotám. Vliv snižování hladiny sitosterolu na morbiditu a mortalitu v
populaci není znám.

Stenóza aorty

Studie „The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis“ (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která byla provedena na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Do studie byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem
snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni
v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg současně se simvastatinem
v dávce 40 mg denně.

Primárním cílovým parametrem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF)
v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní
koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické cévní mozkové
příhody. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byla kombinace podskupin kategorií příhod
primárních cílových parametrů.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala
riziko MCE.

Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00;
95% interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve
skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97;
p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70,
p = 0,01). Klinická relevance tohoto pozorování není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový
počet pacientů s jakoukoli incidencí rakoviny (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet
pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině
s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.