Ezetrol Vedlejší a nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl přípravek Ezetrol v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
byla u přípravku Ezetrol podobná jako u placeba. Podobně častost vysazení pro nežádoucí účinky
přípravku Ezetrol a placeba byla srovnatelná.


Stránka 7 z
Přípravek Ezetrol podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících přípravek Ezetrol samostatně (n = 2 396) byly popsány následující nežádoucí
účinky s častějším výskytem než u placeba (n = 1 159), nebo u pacientů užívajících přípravek Ezetrol
současně se statinem (n = 11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem
než u statinu podávaného samostatně (n = 9 361). Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh byly
odvozeny z hlášení týkajících se přípravku Ezetrol podávaného v monoterapii nebo se statinem.
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích přípravku Ezetrol (v monoterapii nebo při
společném podávání se statinem) anebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku
Ezetrol na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou
klasifikovány podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.

Frekvence výskytu byly definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1 000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo přecitlivělost; včetně vyrážky; kopřivky; anafylaxe
a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Není známo závrať
Cévní poruchy
Méně časté návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté kašel
Není známo dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Časté bolest břicha; průjem; flatulence
Méně časté dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc; nauzea;
sucho v ústech; gastritida
Není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; bolest krku; bolest zad;
svalová slabost; bolest končetin
Není známo myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté únava
Méně časté bolest na hrudi; bolest; astenie; periferní edém
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST
Méně časté zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-

Stránka 8 z
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
glutamyltransferázy; abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí

Přípravek Ezetrol podávaný společně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidemií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených přípravkem Ezetrol a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby
a 230 pacientů léčených přípravkem Ezetrol a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali
přípravek Ezetrol samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena
ke srovnání léčebných skupin z hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky
významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na
expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání přípravku Ezetrol spolu
s fenofibrátem 2,7 % (1,2-5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii
fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání přípravku Ezetrol spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0)
(viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 %
ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny
žádné případy myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající (ve věku 10 až 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK
(≥ 10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a
10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN
nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních.
Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů
se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost
nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek
a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo
≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz
(≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu (viz bod 4.4). Nežádoucí
účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a
u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou
skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie
diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených
simvastatinem.

Stránka 9 z

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
000 pacientů léčených fixní dávkou přípravku Ezetrol 10 mg se simvastatinem 20 mg denně
(n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku
bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky
a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených přípravkem Ezetrol se simvastatinem, 9,8 %
u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie/rabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených
přípravkem Ezetrol se simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení
transamináz (> 3 × ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených přípravkem Ezetrol se simvastatinem
v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky
významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u
přípravku Ezetrol se simvastatinem, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací
žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty:
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, opakovaně) podobná u přípravku Ezetrol
(0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
přípravkem Ezetrol spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení
byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo
při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK  10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného přípravku Ezetrol vs. 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání přípravku Ezetrol v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů
při podávání samotného statinu. Při užívání přípravku Ezetrol nedošlo ke zvýšenému výskytu
myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie
(placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek