Ezetrol Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10A X
Mechanismus účinku
Přípravek Ezetrol patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální
absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Přípravek Ezetrol je účinný po perorálním
podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících
hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny
fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick
C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede
ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech
a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval přípravek Ezetrol
intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Užívání přípravku Ezetrol zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod
u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích přípravek Ezetrol podávaný jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou
lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) – (2,4,1 mmol/l, 100–160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které
dostávaly buď přípravek Ezetrol 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
přípravku Ezetrol svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty
randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina
s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % přípravek Ezetrol
versus placebo). Navíc přípravek Ezetrol, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje
hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Přípravek
Ezetrol nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu
o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
s 1 719 pacienty s primární hypercholesterolemií, přípravek Ezetrol v dávce 10 mg značně snížil,
ve srovnání s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG

Stránka 11 z
(8 %), a zvýšil HDL-C (3 %). Navíc nemá přípravek Ezetrol žádný vliv na plazmatické koncentrace
v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní
látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno
720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let
ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n = 357) nebo
simvastatinem v dávce 80 mg (n = 363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací
ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy−medie (intima−media thickness − IMT) karotidy v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a
mortalitu stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi
oběma léčenými skupinami významně nelišil (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B−modu. U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo
u samotného simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvětšila
o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive
0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL−C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup
HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce
10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním
profilem.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek)
ve věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami
LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem Ezetrol 10 mg,
nebo placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu Ezetrol v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%),
LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou
léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem Ezetrol 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10,
20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu
týdnů, do skupiny léčené kombinací přípravku Ezetrol a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené
40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání
přípravkem Ezetrol a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu přípravek Ezetrol v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání
se simvastatinem (všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %),
LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly
ohledně TG a HDL-C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné.
Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů
léčených kombinací přípravku Ezetrol a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP
(< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu
(25 %). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů
zachovány.

Účinnost a bezpečnost přípravku Ezetrol podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg
denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost

Stránka 12 z
přípravku Ezetrol podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů
ve věku < 10 let studována. Dlouhodobá účinnost léčby přípravkem Ezetrol u pacientů mladších 17 let
ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo
≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli
v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l
(53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině
se samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
v rámci studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle
KM metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje
také kombinace s jinými statiny účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková
úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.


Stránka 13 z
Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody



Tabulka Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných
v IMPROVE-IT
Výsledek
Ezetimib/simvastatin
10/40 mga
(n = 9 067)
Simvastatin
40 mgb
(n = 9 077)
Poměr rizika
(95% CI)
p-
hodnota
n K-M %c n K-M %
c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody a nefatální cévní
mozková příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,988) 0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS, nefatální infarkt
myokardu, urgentní koronární
revaskularizace po 30 dnech
322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,912 (0,847; 0,983) 0,Velká koronární příhoda, nefatální cévní
mozková příhoda, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,948 (0,903; 0,996) 0,Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatální infarkt myokardu, nestabilní
angina pectoris vyžadující hospitalizaci,
jakákoli revaskularizace, nefatální cévní
mozková příhoda
716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,945 (0,897; 0,996) 0,
Stránka 14 z
Výsledek
Ezetimib/simvastatin
10/40 mga
(n = 9 067)
Simvastatin
40 mgb
(n = 9 077)
Poměr rizika
(95% CI)
p-
hodnota
n K-M %c n K-M %
c

Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané příhody
v jakékoli chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,950) 0,nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 1,326) 0,koronární revaskularizace po 30 dnech 1 690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 (0,886; 1,012) 0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,949) 0,Infarkt myokardu (fatální i nefatální) 977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,872 (0,800; 0,950) 0,Cévní mozková příhoda (fatální i
nefatální) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734; 1,001) 0,nehemoragická cévní mozková
příhodad 242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670; 0,939) 0,hemoragická cévní mozková příhoda 59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930; 2,040) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 1 215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,989 (0,914; 1,070) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené přípravkem Ezetrol
10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny
léčené placebem 4 620 pacientů, přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota
věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL−C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce, a to i u
pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, ke snížení LDL−C o 26 % u simvastatinu 20 mg
samotného a o 38 % u přípravku Ezetrol 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention−to−treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,
kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené přípravkem Ezetrol se simvastatinem (n = 4 193)
nebo placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované
u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené přípravkem
Ezetrol se simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto
složeného kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že přípravek Ezetrol se simvastatinem významně
snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem

Stránka 15 z
vs. 639 ve skupině léčené přípravkem Ezetrol a simvastatinem) s relativním snížením rizika
16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu
na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 3.
Přípravek Ezetrol v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a
jakékoli revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících přípravek
Ezetrol v kombinaci se simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa


Výsledek
Ezetrol 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem
20 mg
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální infarkt
myokardu
134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická cévní
mozková příhoda
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,Velké aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,aAnalýza podle léčebného záměru (Intention−-to−treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny léčené
přípravkem Ezetrol v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie, nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní
mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci
Celkové snížení LDL cholesterolu dosažené podáním přípravku Ezetrol kombinovaného se
simvastatinem bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů, kteří
byli při vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto
dvou skupin bylo potlačeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou
aferézou LDL nebo bez ní. Přípravek Ezetrol, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo
se simvastatinem (40 nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo
atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15 %.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolaemie)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní
sitosterolémií randomizováno do skupin, které dostávaly přípravek Ezetrol 10 mg (n = 30) nebo

Stránka 16 z
placebo (n = 7). Některým pacientům byly podávány další léky (např. statiny, pryskyřice). Přípravek
Ezetrol statisticky významně snížil hladiny dvou hlavních rostlinných sterolů, sitosterolu (o 21 %)
a kampesterolu (o 24 %) oproti výchozím hodnotám. Vliv snižování sitosterolu na morbiditu a
mortalitu v populaci není znám.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Do studie byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem
snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni
v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce
40 mg denně.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event − MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně
(aortic valve replacement − AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure − CHF)
v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní
koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické cévní mozkové
příhody. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií příhod
primárních cílových ukazatelů.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala
riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59).
Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00;
95% interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými
kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než
ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97;
p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70,
p = 0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový
počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se
celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině
s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS
nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.