Everolimus sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1).
Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity
ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního
faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se
považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru,
která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru
(VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace
nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo
prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu
u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle
výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění
nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi,
výskyt klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení
ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně)
(n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající
everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině
užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a
exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.


Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Everoli
musa
n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota


Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení 7,8 3,2 0,45 <0,vyšetřujícím (6,9 až 8,5) (2,8 až 4,1) (0,38 až 0,54)
Nezávislé radiologické 11,0 4,1 0,38 <0,hodnocení (9,7 až 15,0) (2,9 až 5,6) (0,31 až 0,48)
Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,0 26,6 0,89 0, (28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10)
Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib 12,6 %
(9,8 až 15,9)
1,7 %
(0,5 až 4,2) n/ad <0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3 %
(46,8 až 55,9)
26,4 %
(20,9 až 32,4) n/ad <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo
stabilizací onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.














Poměr rizik = 0,95% CI [0,38; 0,54]
Log-rank hodnota p<0,Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce
Placebo + exemestan: 3,19 měsíce
Cenzorovaná období
Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485)
Placebo + exemestan (n/N = 200/239)
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 Počet pacientů v riziku Doba (týdny)

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)
























Doba (týdny) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 Everolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0
Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR
hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan
oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez
progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost
s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.









Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg
denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo
kapecitabin (1 250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus)
(n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0-165,7) v rameni
everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3-145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4-177,1) v rameni s
kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí vyhodnocených
zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího
everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián PFS byl 8,měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90% CI: 5,5; 7,2) v rameni s
everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické
hodnocení zkoušejícím)

U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního cílového
parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem.
Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací
everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v
rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u
pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický
prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými
neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba
somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií


(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být
pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom
užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=207)
nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů,
78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie
systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro
pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po
odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných
k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů
randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,(8,41; 13,86)
4,(3,06; 5,39)
0,(0,27; 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,(11,17; 18,79)
5,(5,39; 8,31)
0,(0,28; 0,51)
<0,Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkové doby
přežití
44,(35,61; 51,75)
37,(29,14; 45,77)
0,(0,73; 1,20)
0,




Poměr rizik = 0,35 95% CI [0,27, 0,45]
Logrank hodnota p ≤0,Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus : 11,04 měsíce
Placebo : 4,60 měsíce
Sledované doby Everolimus (n=207)
Placebo (n=203)
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (radiologické
hodnocení zkoušejícím)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Doba (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Everolimus
Sandoz 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1

Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u
pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním
tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového
syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení.
Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost a změnu
kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205)
nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené
(medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA]
v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající everolimus
a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi
studie z ramene s placebem na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické
hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).



Pra
vděpodobno
st (
%)



100
90
80
70
60
Poměr rizik = 0,95% CI [0,35, 0,67]
Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce
Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce
Log-rank p-hodnota = <0,40
30
20 Cenzorovaná období
10 Everolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97)

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everoli
mus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,2-13,3)
3,(3,6-7,4)
0,(0,35-0,67)
<0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,(11,17,97)
5,(3,7,39)
0,(0,29-0,55)
<0,a Jednostranná p-hodnota získaná ze stratifikovaného log-rank testu

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera
(nezávislé radiologické hodnocení)
















2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Doba
(měsíce)
Počet pacientů v riziku
Doba(měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1
V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny
pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum:
HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).








Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)


Věk
WHO PS
Předchozí
SSA
Předchozí
chemoterapie

Primární místo
tumoru

Stupeň tumoru
Nádorová jaterní
zátěž
Výchozí
hodnoty CgA
Výchozí
hodnoty NSE
Všichni (N=302)
<65 let (N=159)
≥65 let (N=143)
(N=216)
(N=86)
Ano (N=157)
Ne (N=145)
Ano (N=77)
Ne (N=225)
Plíce (N=90)
Ileum (N=71)
Non-ileum* (N=141)
Stupeň 1 (N=194)
Stupeň 2 (N=107)
≤10 % (N=228)
>10 % (N=72)
>2xULN (N=139)
≤2xULN (N=138)
>ULN (N=87)
≤ULN (N=188)


Everolimus + BSC Ve prospěch Placebo + BSC


*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého
primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří
dostávali Afinitor nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až
1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02;
[95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50;
1,10])

Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-(studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech v
kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž
onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (tyrosinkinázový inhibitor receptoru
pro vaskulární endoteliální růstový faktor) (sunitinib, sorafenib nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena
také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým
rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST


kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé
centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní
odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky
prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří byli randomizováni do
skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá
komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době
druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139).
Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů,
88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené
studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro
pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz
tabulka 7 a obrázek 6).


Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Everoli
mus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95%CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)

Primární analýza
Všichni (zaslepená, 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a
nezávislá centrální (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)
hodnotící komise)
Podpůrná analýza/analýza sensitivity
Všichni (lokální 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a
hodnocení zkoušejícím) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko 120 5,8 1,9 0,31 <0, (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)
Střední riziko 235 4,5 1,8 0,32 <0, (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)
Vysoké riziko 61 3,6 1,8 0,44 0, (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85)
a Stratifikovaný log-rank test




Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)



Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve
skupině s everolimem).

Nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti:
0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u
pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících
rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz body 4.4 a
4.8). V jednoramenné studii po uvedení přípravku na trh u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem
prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem
(10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu
0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy
stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt.
Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4.
Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC
(komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla
hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s everolimem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí, viz bod 4.2).


Pra
vděpodobno
st (
%)