Everolimus krka Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Krka u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Everolimus Krka má být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně
buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Tablety přípravku Everolimus Krka se polykají celé
a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida
(včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících přípravek Everolimus
Krka (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční
pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou
hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny
infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy
(viz „Infekce“ níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii
(carinii) (PJP, PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních
příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků
nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Krka bez úpravy dávkování. Jestliže
jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do
ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří vyžadují užívání kortikosteroidů k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým,
virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů
užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální
infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené Pneumocystis
jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto
infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Krka. Již dříve


existující infekce mají být adekvátně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka.
Během léčby přípravkem Everolimus Krka je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce; pokud byla
diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby
přípravkem Everolimus Krka.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Everolimus Krka
okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii)
(PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny s konkomitantním podáváním
kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo
jiných imunosupresivních přípravků má být zvažována profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivita

Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo
angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována
v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Souběžné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti souběžně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok
dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida

Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů
léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby. Jednoramenná
studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a exemestanem ukázala, že orální
roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat
výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické a/nebo
terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Neměly
by se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo
dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léky
na bázi steroidů. Antimykotika nemají být použita dříve, než se diagnostikuje mykotická infekce (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé
s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími
rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby přípravkem Everolimus Krka a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně
stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN - blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového
kreatininu.

Glukosa v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování je doporučené
při souběžném podávání přípravku Everolimus Krka s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat
hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka u pacienta dosaženo


optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceri demii). Před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Krka se doporučuje sledovat hladinu cholesterolu a triacylglycerolů v krvi a po
zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat
kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidní nádory

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla
porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo
dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití (OS)
hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem. U pacientů
s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů

U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A či bez
kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka individuálně posoudit přínosy
a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru
v ileu (viz bod 5.1).

Interakce

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy
P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů
CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Je třeba zvážit úpravu dávky přípravku
Everolimus Krka podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě
(viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by v tomto případě doporučily dávkování.
Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Everolimus Krka a silnými inhibitory doporučena.

Při užívání přípravku Everolimus Krka v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem má být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pokud je přípravek
Everolimus Krka užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např.
pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), má být pacient sledován
s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou
(Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat přípravek Everolimus Krka
pouze tehdy, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).
V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily doporučení
úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.



Očkování

Během léčby přípravkem Everolimus Krka by nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je přípravek Everolimus Krka užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii

V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a těžké
radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže), včetně fatálních
případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je kvůli zesílení radiační
toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall syndrom
(RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.

Laktosa

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.