Everolimus krka Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EG02.

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární
protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice signální
kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy
(S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny
zapojené do buněčného cyklu angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu
estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus
redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové
angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních
buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu
v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u postmenopauzálních
žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Randomizace byla stratifikována podle
dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita
k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď
[CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí
hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před


recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální
radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním
radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického
prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative
Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně)
s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální
analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0–199,1 týdne).
Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0–156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet
do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti
Hodnocené parametry Everolimusa
n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím
7,(6,9–8,5)
3,(2,8–4,1)
0,(0,38–0,54)
<0,Nezávislé radiologické hodnocení 11,(9,7–15,0)
4,(2,9–5,6)
0,(0,31–0,48)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,(28,0–34,6)
26,(22,6–33,1)
0,(0,73–1,10)
0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib 12,6 %
(9,8–15,9)
1,7 %
(0,5–4,2)
n/ad <0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3 %
(46,8–55,9)
26,4 %
(20,9–32,4)
n/ad <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze
permutačního testu dle Cochran-Armitage

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení


zkoušejícím)


Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy podskupin při
hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech
hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav pouze
kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními demografickými
a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR hazard ratio) oproti placebu a exemestanu
v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥ 5 %) v globálních a funkčních doménách
při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II, porovnávající
everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti kapecitabinu v léčbě
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí
léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti
everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro
everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt klinické
odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost s léčbou (dle
dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg denně)


+ exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo kapecitabin
(1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus) (n=102). V době
ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0–165,7) v rameni everolimus + exemestan,
20 týdnů (1,3–145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4–177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí vyhodnocených
zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího everolimus
+ exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI:
6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90% CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem
v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve prospěch
ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na základě celkového
množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního cílového
parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem.
Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací
everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití
v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebo s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů
s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch
everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti
4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními
tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy
byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.



Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti
zkoušejícím odslepeni. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus
v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové
přežití (OS).

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=207) nebo
placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé
rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii.
Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1–129,9 týdnů) pro pacienty užívající
everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4–147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných
do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne
u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené
užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené
užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 - Výsledky účinnosti

Populace Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,(8,41; 13,86)
4,(3,06; 5,39)
0,(0,27; 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,(11,17; 18,79)
5,(5,39; 8,31)
0,(0,28; 0,51)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 44,(35,61; 51,75)
37,(29,14; 45,77)
0,(0,73; 1,20)
0,

Obrázek 3 RADIANT-3 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (radiologické
hodnocení zkoušejícím)
Počet pacientů v riziku
Everolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1
Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů
s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem
gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná
PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly
celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života
(FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205) nebo
placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián
věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze).
Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdnů pro
pacienty užívající placebo. Pacienti v rameni s placebem nebyli v době progrese převedeni na everolimus.
Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly získány
z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické hodnocení


zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).

Tabulka 6 RADIANT-4 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Populace Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,2; 13,3)
3,(3,6; 7,4)
0,(0,35; 0,67)
<0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,(11,24; 17;97)
5,(3,71; 7,39)
0,(0,29; 0,55)
<0,a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 4 RADIANT-4 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)


V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny
pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56–2,65]; Non-ileum:
HR=0,34 [95% CI: 0,22–0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24–0,79]) (viz obrázek 5).



Obrázek 5 RADIANT-4 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)



Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří
dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až
1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02; [95%
CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).

Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-(studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech
v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž
onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru
vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinib, sorafenib nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena
také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem)
a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé


centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi
nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané
progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem,
mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data
(Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož
bylo dosaženo primárního cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba (n=139).
Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27–85], 78 % mužů,
88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1–74 %, 2–26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii
byl 141 dní (rozmezí 19–451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21–295 dní) pro pacienty
užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru, přežití
bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Populace n Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)

Primární analýza
Všichni (zaslepená, nezávislá
centrální hodnotící komise)
416 4,(4,0–5,5)
1,(1,8–1,9)
0,(0,25–0,43)
<0,0001a
Podpůrná/analýza sensitivity
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím)
416 5,(4,6–5,8)
1,(1,8–2,2)
0,(0,25–0,41)
<0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko 120 5,(4,0–7,4)
1,(1,9–2,8)
0,(0,19–0,50)
<0,Střední riziko 235 4,(3,8–5,5)
1,(1,8–1,9)
0,(0,22–0,44)
<0,Vysoké riziko 61 3,(1,9–4,6)
1,(1,8–3,6)
0,(0,22–0,85)
0,a Rozvrstvený log-rank test



Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)


6měsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus, zatímco
u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese
onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině
s everolimem).

Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů
zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů
v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz body 4.4 a 4.8).
V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu (n=92) byla
k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem (10 mg denně)
a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez
alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu
byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy
stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní
profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní
sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92)
pacientů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahující everolimus u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým
neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace


o použití u dětí viz bod 4.2).