Everolimus krka Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace
testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních
makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk
u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů.
Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu
v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat
nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu
u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi
u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice
v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové
distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších.
Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která způsobila
pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech nebyla reprodukční fertilita samic ovlivněna. Nicméně perorální dávky everolimu
u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg)
vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a poklesem
jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách
0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.



Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní
nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší
a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.