Erlotinib zentiva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po
hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní
biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových
tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic [NSCLC] a
jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu jednou denně,
byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace erlotinibu v
průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5–161 %)
maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní metabolity se v
nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru
113 % (rozmezí 88–130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba
na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý
glykoprotein (AAG).

Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v
menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1Bv nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou
řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly
následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a
acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci
odpovídající < 10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (> 90 %), přičemž v ledvinách se z perorálně
podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně podané
dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly
prováděny u 591 pacientů léčených erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod
a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické
koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a
etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace
celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu.
Klinický význam těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu Tato


skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky
cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického
průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 %
hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický
průměr AUC0-inf byl 18726 ng/h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 %
hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C24h
byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval
spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). V pivotní studii fáze III u NSCL byla minimální plazmatická
koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n =
16), což bylo přibližně 2× méně než u bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,μg/ml, n = 108). Tento účinek byl doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance
erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem
(NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu
proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka erlotinibu zvýšena ze 150 mg na
maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu dosáhla
u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n = 17). Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s
kouřením v době léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala,
že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly
velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly
identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na
plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a středně těžkou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7–9) dosáhly geometrický průměr AUC0-t erlotinibu 000 ng*h/ml a Cmax 805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng*h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných s
přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními
metastázami. Ačkoli hodnota Cmax byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater
statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici
údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické
populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a
nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný statisticky
významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje pro
pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.