Epysqli Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Ekulizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, která se váže na lidský
protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Protilátka ekulizumab
obsahuje konstantní lidské regiony a myší regiony určující komplementaritu, přenesené na základní
strukturu z lidských variabilních regionů s lehkými a těžkými řetězci. Ekulizumab je složen ze dvou
těžkých řetězců se 448 aminokyselinami a dvou lehkých řetězců s 214 aminokyselinami, přičemž jeho
molekulová hmotnost je přibližně 148 kDa.

Přípravek Epysqli je produkován na základě exprese v buněčné linii CHO a je purifikován afinitní
a iontově výměnnou chromatografií. Proces výroby léčivé látky zahrnuje také specifickou virovou
inaktivaci a postupy odstranění.

Přípravek Epysqli je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Ekulizumab, léčivá látka přípravku Epysqli, je inhibitor terminálního komplementu, který se
specificky a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a
a C5b a tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9. Ekulizumab zachovává iniciální
komponenty aktivace komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganizmů a clearance

U pacientů je léčbou ekulizumabem blokována nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu
komplementu a následná komplementem zprostředkovaná intravaskulární hemolýza.
U většiny pacientů sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 35 mikrogramů/ml zajistí v podstatě
úplnou inhibici intravaskulární hemolýzy vyvolané terminálním komplementem.
Dlouhodobé podávání ekulizumabu způsobilo rychlé a trvalé snížení hemolytické aktivity vyvolané
komplementem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Paroxysmální noční hemoglobinurie

Bezpečnost a účinnost ekulizumabu byly hodnoceny u pacientů s PNH a hemolýzou v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii léčeni ekulizumabem také ve studii s jedinou skupinou pacientů, která trvala 52 týdnů a v dlouhodobé rozšířené studii meningokokovou vakcínu. Ve všech studiích byl pacientům ekulizumab podáván v dávce 600 mg
jednou za 7 dní ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté byl za 7 ± 2 dny podán v dávce 900 mg, a dále byl
podáván v dávce 900 mg jednou za 14 dní ± 2 dny po zbylou dobu trvání studií. Ekulizumab byl
podáván formou 25–45minutové pozorovací neintervenční registr u pacientů s PNH normální průběh PNH u neléčených pacientů a klinické výsledky při léčbě ekulizumabem.

Ve studii C04-001 nejméně 4 transfuze a u kterých podíl PNH buněk dosahoval nejméně 10 % průtokovou cytometriírozděleni na osoby léčené ekulizumabem pacienti absolvovali iniciální pozorovací fázi, ve které se potvrdila potřeba transfuze červených
krvinek a určila se koncentrace hemoglobinu, která by definovala stabilizaci hemoglobinu u pacienta
a výsledky transfuzí a ≤ 7 g/dl u pacientů bez příznaků. Primární parametry účinnosti byly stabilizace hemoglobinu
nemusela být po celou dobu 26 týdnů provedena transfuze červených krvinektransfuze. Únava a kvalita života spojená se zdravím představovaly relevantní sekundární parametry.
Hemolýza byla monitorovaná zejména na základě měření sérových hladin LDH a podíl PNH
červených krvinek byl monitorován pomocí průtokové cytometrie. Pacienti, kteří na začátku studie
dostávali antikoagulancia a systémové kortikosteroidy, pokračovali v užívání těchto léků. Základní
charakteristiky na začátku studie byly vyrovnané
V rámci nekontrolované studie C04-002 24 měsíců absolvovali nejméně jednu transfuzi a měli alespoň 30 000 krevních destiček na mikrolitr,
podáván ekulizumab po dobu 52 týdnů. Pacienti současně užívali také další léky: 63 % pacientů
užívalo antitrombotické přípravky a 40 % systémové kortikosteroidy. Základní charakteristiky jsou
uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Demografické údaje a charakteristika pacientů zařazených do studií C04-a C04- C04-001 C04-Parametr PlaceboPohlaví - ženy Výskyt aplastické anémie nebo
myelodysplastického syndromu v DQDPQp]HSoučasně podávaná antikoagulancia Současně podávaná léčba steroidy/
imunosupresivy Přerušení léčbyPodání červených krvinek oddělených od
plazmy během posledních 12 měsíců
Q317,0 Průměrná hladina hemoglobinu v určeném čase odchylka+ODGLQ\PHGLiQ  
+ODGLQDSRþiWHþQtP  

Ve studii TRIUMPH bylo u pacientů léčených ekulizumabem dosaženo signifikantního snížení
hemolýzy hemoglobinu a sníženou potřebou transfuzí červených krvinek ve srovnání s pacienty léčenými
placebem rozděleni před začátkem studie podle transfuzí červených krvinek > 25 jednotekživota spojené se zdravím. Vzhledem k velikosti a trvání studie nemohly být stanoveny účinky
ekulizumabu na výskyt trombotických příhod. Studii SHEPHERD ukončilo 96 z 97 zapojených
pacientů snížení intravaskulární hemolýzy, měřené na základě sérových hladin LDH, což mělo za následek
zvýšení počtu pacientů, kteří nepotřebovali transfuzi, sníženou potřebu transfuze červených krvinek
a snížení únavy. Viz tabulka 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích C04-001 a C04- C04 Placebo 
N=ekulizumab 
N=43ekulizumab 
N=97Procento pacientů
se stabilizovanou
hladinou
hemoglobinu na
konci studie
49 < 0,001 Nehodnoceno
Transfuze
červených
krvinek
oddělených od
plazmy během
léčby 10 0 < 0,001 0 < 0,Pacienti, kteří
nepotřebovali
transfuzi během
léčby 51 < 0,001 51 < 0,Hladiny LDH na
konci studie
167 239 < 0,001 269 < 0,AUC ukonci studie
den411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,Hladina volného
hemoglobinu na
konci studie
62 5 < 0,001 5 < 0,FACIT
Ze 195 pacientů, kteří se zapojili do studií C04-001, C04-002 a do dalších úvodních studií, byli do
dlouhodobé rozšířené studie pacientů přetrvávalo snížení intravaskulární hemolýzy po celou dobu léčby ekulizumabem, přičemž
tato doba se pohybovala od 10 do 54 měsíců. U pacientů léčených ekulizumabem bylo zaznamenáno
méně trombotických příhod ve srovnání se stejně dlouhým obdobím před zahájením léčby.

Tento efekt byl však prokázán v nekontrolovaných studiích.

Registr PNH transfuze erytrocytů v anamnéze. Tito pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění, která byla
definovaná zvýšenou hemolýzou klinického příznaku / souvisejících klinických příznaků: únavy, hemoglobinurie, bolesti břicha,
dušnosti trombózy
V registru PNH bylo u pacientů léčených ekulizumabem pozorováno snížení hemolýzy a souvisejících
příznaků. Za 6 měsíců došlo u pacientů léčených ekulizumabem bez transfuze erytrocytů v anamnéze
k významnému poklesu hodnot LDH pacientů bez přechozího podání transfuze léčených ekulizumabem zaznamenalo klinicky významná
zlepšení ve skóre FACIT-Fatigue snížení o 10 bodů nebo více
Tabulka 5: Výsledky účinnosti v anamnéze ve studii M07- M〷Počáteční hladina LDH
N=1 Hladina LDH za 6 měsíců
N=Počáteční skóre FACIT-Fatigue
N=Skóre FACIT-Fatigue při posledním
dostupném hodnocení N=FACIT-Fatigue se měří na stupnici 0-52, přičemž vyšší hodnoty znamenají menší únavu


Pediatrická populace

Celkem 7 pediatrickým pacientům s PNH, s mediánem tělesné hmotnosti 57,2 kg 69,8 kg
Léčba ekulizumabem v navrženém režimu dávkování byla v pediatrické populaci spojena se snížením
intravaskulární hemolýzy, dle naměřených hladin LDH v séru. Tato léčba rovněž vedla k výraznému
poklesu nebo eliminaci krevní transfuze a směřovala ke všeobecnému zlepšení celkového kondice.
Účinnost léčby ekulizumabem u pediatrických pacientů s PNH vypadá shodně s účinností
pozorovanou u dospělých pacientů s PNH, kteří byli zařazeni do pivotních studií
Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s PNH ve studii M07- P–hodnota
Střední hodnota
Změna LDH oproti výchozí hodnotě ve
12. týdnu -771 -60 0,0156 0,Změna volného hemoglobinu v plazmě
oproti výchozí hodnotě ve
12. WêGQXPJGO
-10,3 typu III oproti výchozí hodnotě aberantích buněkZměna skóre podle škály PedsQL餀12. WêGQX12. WêGQXhodnotě ve 12. WêGQXhodnotě ve 12. WêGQX