Epidyolex Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika; ATC kód: N03AX24

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, pomocí kterého kanabidiol vyvolává antikonvulzivní účinky u člověka, není
znám. Kanabidiol nevyvolává antikonvulzivní účinky prostřednictvím kanabinoidních receptorů.
Kanabidiol snižuje hypervzrušivost neuronů modulací intracelulárního vápníku prostřednictvím kanálů
receptoru spřaženého s G-proteinem 55 signalizace zprostředkované adenosinem prostřednictvím inhibice buněčného vychytávání adenosinu
pomocí rovnovážného nukleosidového transportéru 1
Farmakodynamické účinky

U pacientů existuje potenciální riziko aditivního antikonvulzivního účinku vzhledem k obousměrné
farmakokinetické interakci mezi kanabidiolem a klobazamem, která vede ke zvýšení cirkulujících
hladin jejich příslušných aktivních metabolitů, 7-OH-CBD 3násobek
Klinická účinnost

Adjuvantní léčba u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem
studiích s paralelními skupinami 4týdenního základního období, 2týdenního titračního období a 12týdenního udržovacího období.
Průměrný věk studované populace byl 15 let a 94 % populace užívalo v průběhu klinické studie
nebo více současně podávaných antiepileptik pacientů50 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří klobazam neužívali, užívala
klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena.

Primárním cílovým ukazatelem byla procentuální změna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů s
pádem během 28 dní léčebného období ve skupině užívající kanabidiol oproti skupině užívající
placebo. Záchvaty s pádem byly definovány jako atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty,
které vedly nebo mohly vést k pádu nebo zranění. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly
podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů s pádem, procentuální změna celkové
četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě a posouzení změny dle škály S/CGIC Global Impression of Change
Analýzy podskupin byly provedeny u více faktorů, včetně cAEDs. Výsledky analýzy podskupin
pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že
v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu u
pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost.

V tabulce 4 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů s pádem
oproti výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením
četnosti záchvatů s pádem a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů
léčených současně klobazamem.

Tabulka 4: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza
podskupin ve studiích LGS
Celkem n Podskupina s klobazamem n
ZÁCHVATY S PÁDEM ZA 28 DNŮ
Procentuální snížení oproti výchozímu stavu a
GWPCARE3 placebo 17,2 % 76 22,7 % 10 mg/kg/den 37,2 % 73 45,6 % 20 mg/kg/den 41,9 % 76 64,3 % GWPCARE4 placebo 21,8 % 85 30,7 % 20 mg/kg/den 43,9 % 86 62,4 % 5R]GtOGWPCARE3 10 mg/kg/den 19,2 29,6 %
p = 0,0016 p = 0,0355c
20 mg/kg/den 21,6 53,8 %
p = 0,0047 p < 0,0001c
GWPCARE4 20 mg/kg/den 17,2 45,7 %
p = 0,0135 p < 0,0001c
•3URFHQWRGWPCARE3 placebo 14,5 % 76 21,6 % 10 mg/kg/den 35,6 % 73 40,5 % p = 0,0030 p = 0,0584c
20 mg/kg/den 39,5 % 76 55,6 % p = 0,0006 p = 0,0021c
GWPCARE4 placebo 23,5 % 85 28,6 % 20 mg/kg/den 44,2 % 86 54,8 % p = 0,0043 p = 0,0140c
CI = 95 % interval spolehlivosti
a Údaje pro celkovou populaci jsou uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti výchozímu
stavu. Údaje pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako procentuální snížení oproti výchozímu
stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy.
b Celkové údaje jsou uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota z dvouvýběrového
Wilcoxonova testu. Údaje z podskupin s klobazamem a bez klobazamu jsou odhadovány z negativní
binomické regresní analýzy.
c Nominální p-hodnota.
d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnoty pro
podskupinu s klobazamem vycházejí z logistické regresní analýzy.

Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem
Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 75 % a většímu snížení
četnosti záchvatů s pádem během léčebného období v každém z klinických hodnocení pacientů užívajících 10 mg/kg/den kanabidiolu, 31 % až 36 % u pacientů užívajících 20 mg/kg/den
kanabidiolu, 3 % až 7 % u pacientů užívajících placebo
V každém z klinických hodnocení se u pacientů užívajících kanabidiol projevil větší medián
procentuálního snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem 10 mg/kg/den, 64 % až 66 % pro dávku 20 mg/kg/den, 25 % pro každou skupinu s placebem;
p = 0,0025 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den oproti
placebu
Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály pro celkový dojem změny Changedávce 10 mg/kg/den, 80 % pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den, 31 % až 46 % u placeba;
p = 0,0005 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 a 0,0003 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu
Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu
dní bez záchvatů s pádem během období léčby, což odpovídá 3,3 dne za 28 dnů
Adjuvantní léčba u pacientů se syndromem Dravetové
Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených se syndromem Dravetové hodnocena ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích s
paralelními skupinami základního období, 2týdenního titračního období a 12týdenního udržovacího období. Průměrný věk
studované populace byl 9 let a 94 % populace užívalo v průběhu studie 2 nebo více cAEDs. Nejčastěji
užívanými cAEDs levetiracetam. Přibližně 65 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří neužívali
klobazam, užívala klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena.

Primárním cílovým parametrem byla změna v četnosti záchvatů během léčebného období do konce posuzovaného obdobízměna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů během 28 dní léčebného období skupinách užívajících kanabidiol oproti skupině užívající placebo. Záchvaty byly definovány jako
atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty. Klíčovými sekundárními cílovými parametry studie
GWPCARE2 byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů, změna celkové četnosti
záchvatů a posouzení změny dle škály CGIC návštěvě. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie GWPCARE1 byly podíl pacientů s
nejméně 50% snížením četnosti záchvatů.

Analýza podskupin byla provedena u více faktorů, včetně cAEDs. Výsledky analýzy podskupin
pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že
v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu
u pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost.

V tabulce 5 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů oproti
výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením četnosti
záchvatů a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů léčených
současně klobazamem.
Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza
podskupin ve studiích DS
Celkem n Podskupina s klobazamem n
KŘEČOVÉ ZÁCHVATY ZA 28 DNŮ
3URFHQWXiOQtGWPCARE2 placebo 26,9 % 65 37,6 % 10 mg/kg/den 48,7 % 66 60,9 % 20 mg/kg/den 45,7 % 67 56,8 % GWPCARE1 placebo 13,3 % 59 18,9 % 20 mg/kg/den 38,9 % 61 53,6 % 5R]GtOGWPCARE2 10 mg/kg/den 29,8 % 37,4 %
p = 0,0095 p = 0,0042c
20 mg/kg/den 25,7 % 30,8 %
p = 0,0299 p = 0,0297c
GWPCARE1 20 mg/kg/den 22,8 42,8 %
p = 0,0123 p = 0,0032c
•S3URFHQWRGWPCARE2 placebo 26,2 % 65 36,6 % 10 mg/kg/den 43,9 % 66 55,6 % p = 0,0332 p = 0,0623c
20 mg/kg/den 49,3 % 67 62,5 % p = 0,0069 p = 0,0130c
GWPCARE1 placebo 27,1 % 59 23,7 % 20 mg/kg/den 42,6 % 61 47,5 % p = 0,0784 p = 0,0382c
CI = 95 % interval spolehlivosti
a Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti
výchozímu stavu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako
procentuální snížení oproti výchozímu stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy.
b Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota
z dvouvýběrového Wilcoxonova testu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem
jsou odhadovány z negativní binomické regresní analýzy.
c Nominální p-hodnota.
d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnota pro
podskupinu s klobazamem vychází z logistické regresní analýzy.

Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem
Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 7 % a většímu snížení
četnosti záchvatů během léčebného období v každém z klinických hodnocení užívajících 10 mg/kg/den kanabidiolu, 25 % pro každou skupinu užívající 20 mg/kg/den kanabidiolu,
10 % až 13 % pro placebo
Ve všech klinických hodnoceních se u pacientů užívajících kanabidiol projevilo větší procentuální
snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem 58 % pro dávku 20 mg/kg/den, 27 % až 41 % pro placebo; p = 0,0003 pro dávku 10 mg/kg/den
a p = 0,0341 a 0,0211 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu
Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály pro celkový dojem změny Changedávce 10 mg/kg/den, 62 % až 77 % při dávce 20 mg/kg/den, 30 % až 41 % u placeba; p = 0,0009 pro
dávku 10 mg/kg/den a p = 0,0018 a 0,0136 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu
Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu
dní bez záchvatů během období léčby; což odpovídá 2,7 dne za 28 dnů 2,2 dne za 28 dnů
Dospělá populace
Populace s DS ve studiích GWPCARE2 a GWPCARE1 představovala převážně pediatrické pacienty a
zahrnovala pouze 5 dospělých pacientů ve věku 18 let získáno pouze omezené množství údajů o účinnosti a bezpečnosti.

Odpověď na dávku
Vzhl edem k tomu, že ve studiích hodnotících LGS a DS nebyla v dávkách od 10 mg/kg/den do
20 mg/kg/den pozorována konzistentní odpověď na dávku, má být kanabidiol zpočátku titrován na
doporučenou udržovací dávku 10 mg/kg/den poměru přínosů a rizik zvážit titraci do maximální dávky 20 mg/kg/den
Data z otevřené studie

V obou randomizovaných studiích LGS bylo 99,5 % zařazeno do dlouhodobého otevřeného prodloužení studie pacientů s LGS léčených současně klobazamem po dobu 37 až 48 týdnů procentuálního snížení četnosti záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 71 % během 1. až 12. týdne
záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 62 %.

V obou randomizovaných studiích DS bylo 97,7 % do studie GWPCARE5. V podskupině pacientů s DS léčených současně klobazamem po dobu 37 až
48 týdnů během 1. až 12. týdne procentuálního snížení četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu 58 %.

Adjuvantní léčba u pacientů s komplexem tuberózní sklerózy Účinnost kanabidiolu hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
12týdenního udržovacího období
Průměrný věk studované populace byl 14 let a všichni pacienti kromě jednoho užívali během studie
jeden nebo více současně užívaných AED byly valproát
Primárním cílovým parametrem byla změna počtu záchvatů souvisejících s TSC během období léčby
placebem. Záchvaty spojené s TSC byly definovány jako fokální motorické záchvaty bez poruchy
vědomí nebo uvědomění, fokální záchvaty s poruchou vědomí nebo uvědomění a fokální záchvaty,
které se vyvinuly v bilaterální generalizované konvulzivní záchvaty a generalizované záchvaty
byly podíl pacientů s alespoň 50% snížením četnosti záchvatů souvisejících s TSC a celkový dojem ze
změny u subjektu / pečovatele poslední návštěvě a procentuální změna celkové četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě.

Bylo prokázáno, že kanabidiol v dávce 50 mg/kg/den má podobnou úroveň snížení záchvatů jako při
dávce 25 mg/kg/den. Tato dávka však byla spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků ve
srovnání s dávkou 25 mg/kg/den, a proto je maximální doporučená dávka 25 mg/kg/den.

Tabulka 6 shrnuje primární cílový parametr procentuálního snížení záchvatů souvisejících s TSC
oproti výchozí hodnotě a klíčové sekundární měřítko podílu pacientů s alespoň 50% snížením četnosti
záchvatů souvisejících s TSC pro maximální doporučenou dávku 25 mg/kg/den.

Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární hodnoty výsledků ≥ 50 % respondérů ve studii TSC
Studie GWPCARE
.DQDELGLROPlacebo
⡮‽Primární cílový parametr – procentuální snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC a
Záchvaty spojené s TSC
% snížení oproti výchozímu stavu

Procentuální snížení ve srovnání s
placebem

48,6 %

26,5 %


95 % IS
p-hodnota
30,1 %
13,9 %, 43,3 %
0,
Klíčový sekundární cílový parametr – ≥ 50% SNÍŽENÍ záchvatů souvisejících s TSC PACIENTŮ S ODPOVĚDÍProcento pacientů se snížením 
漠≥ 50 %


p-hodnota b
36 %



0,22Ⰰ㐀CI = 95 % interval spolehlivosti
a Data pro studii GWPCARE6 jsou prezentována jako procentuální snížení oproti výchozí hodnotě
odhadnuté z negativní binomické regresní analýzy
b Celková p-hodnota je založena na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu

Analýzy podskupin s léčbou nebo bez léčby klobazamem

Ve studii GWPCARE6 užívalo souběžně klobazam 22,7 % pacientů s TSC ve skupině s dávkou
25 mg/kg/den a 32,9 % ve skupině s placebem. Výsledky analýzy podskupin léčených klobazamem
ukázaly aditivní antikonvulzivní účinky kanabidiolu v přítomnosti klobazamu.

Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených současně
klobazamem u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 61,1% snížení četnosti
záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 27,1% snížením ve skupině s placebem. Ve srovnání
s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 46,6% snížením záchvatů souvisejících s TSC
Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených bez
současného užívání klobazamu u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 44,4%
snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 26,2% snížením záchvatů ve skupině
s placebem. Ve srovnání s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 24,7% snížením hodnota = 0,0242
Další sekundární hodnoty výsledků výzkumu kanabidiolu v dávce 25 mg/kg/den pacientů
Kanabidiol byl spojen se zvýšením procenta pacientů snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC během období léčby ve srovnání se skupinou s placebem

Pacienti užívající kanabidiol zaznamenali větší procentuální snížení celkového počtu záchvatů

Pečovatelé a pacienti hlásili při poslední návštěvě změnu skóre podle škály Celkového dojmu ze
změny zlepšení ve srovnání s 39,5 % pacientů ve skupině s placebem.

Ve srovnání s placebem byl kanabidiol spojen se zvýšením počtu dní bez záchvatů souvisejících s
TSC během období léčby, což odpovídá 2,82 dne za 28 dní.

Účinek kanabidiolu na infantilní/epileptické spasmy spojené s TSC nebyl plně hodnocen.

Údaje z otevřené studie

Z 201 pacientů, kteří dokončili studii GWPCARE6, bylo do studie OLE zařazeno 99,0 %
2,6 až 209 týdnůTSC od výchozí hodnoty 54 % během 1. až 12. týdne 85. až 96. týdne byl na hodnotě 75 %.

Zneužívání

V jedné studii potenciálu zneužívání u člověka vyvolalo akutní podání kanabidiolu dospělým
rekreačním uživatelům drog bez závislosti v terapeutických a supraterapeutických dávkách malé
reakce na pozitivní subjektivní kritéria, jako je Obliba léku a Opětovné užití léku. Ve srovnání s
dronabinolem
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
kanabidiolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě záchvatů spojených s LGS,
DS a TSC
Studie GWPCARE6 prováděná u pacientů s TSC zahrnovala 8 dětí ve věku od 1 do 2 let ve všech
léčebných skupinách. Ačkoli jsou údaje omezené, pozorovaný léčebný účinek a snášenlivost byly
podobné jako u pacientů ve věku 2 let a starších, účinnost, bezpečnost a farmakokinetika u dětí < 2 let
však nebyly stanoveny