Entocort Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva
ATC kód: A07EA
Lokální protizánětlivý účinek

Přesný mechanismus účinku glukokortikoidů v léčbě Crohnovy choroby není znám. Pravděpodobně je
důležitá protizánětlivá aktivita, jako je inhibice uvolňování mediátorů zánětu a inhibice cytokiny
zprostředkované imunitní odpovědi.

Údaje z klinicko-farmakologických studií a kontrolovaných klinických studií ukazují, že budesonid
obsažený v přípravku Entocort účinkuje lokálně. To je dokumentováno především shodnou účinností
ve srovnání s prednisolonem, ale menším vlivem na osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny a markery
zánětu.

Funkce osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny

V doporučených dávkách má Entocort podstatně menší vliv na ranní plazmatické koncentrace
kortizolu, na 24hodinové plazmatické koncentrace kortizolu (AUC0-24h) a na 24-hodinovou exkreci
kortizolu do moči, než podávání prednisolonu 20 až 40 mg denně. Test s ACTH prokázal, že vliv
přípravku Entocort na funkci nadledvin je významně menší než vliv prednisolonu. U dětí s Crohnovou
chorobou byla pozorována mírně vyšší systémová expozice budesonidu a suprese endogenního
kortisolu ve srovnání s dospělými pacienty s Crohnovou chorobou.

Růst a minerální denzita kostí

Ve studii, která hodnotila kostní minerální densitu v průběhu léčby přípravkem Entocort nebo
predisolonem po dobu až dvou let bylo prokázáno, že vliv přípravku Entocort na pokles minerální
density je významně menší než vliv prednisolonu.

Kolagenní kolitida
Dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, které trvaly šest a osm týdnů,
zkoumaly klinický a histologický účinek přípravku Entocort v dávce 9 mg denně v léčbě kolagenní
kolitidy. V první studii byli pacienti randomizováni do dvou skupin, 26 pacientů užívalo Entocort
v dávce 9 mg denně a 25 užívalo placebo po dobu 6 týdnů. 3 pacienti z každé skupiny ukončili studii
předčasně. Výskyt klinické remise (definované jako <3 stolice denně a v průměru <1 vodnatá stolice
denně) byl signifikantně vyšší (p<0,001) ve skupině užívající Entocort, než ve skupině s placebem
86,9% proti 13,6%. Histologické zlepšení (zánětlivé ukazatele) bylo pozorováno u 14 pacientů ve
skupině s Entocortem (60,9%) a u jednoho pacienta ve skupině s pacebem (4,5%; p<0,001). V žádné
ze skupin nedošlo ke změně kolagenové vrstvy (Miehlke et al. 2002). Ve druhé studii bylo
randomizováno 10 pacientů do skupiny užívající Entocort po dobu 8 týdnů (9 mg denně po dobu týdnů, 6 mg denně po dobu 2 týdnů, 3 mg denně po dobu 2 týdnů) a 10 do skupiny s placebem. U
všech 10 pacientů ze skupiny s Entocortem byla pozorována klinická odpověď (definována jako
snížení frekvence stolice nebo snížení její hmotnosti o >50%), zatímco ve skupině s placebem to byli
jen 2 pacienti (p<0,001) (Bonderup et al. 2003).

Lymfocytární kolitida
U 15 pacientů s lymfocytární kolitidou byla provedena jedna randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie. Jedenáct subjektů bylo léčeno Entocortem v dávce 9 mg denně a čtyři
pacienti užívali placebo po dobu 8 týdnů. Klinická odpověď (definovaná jako nejméně 50% snížení
počtu stolic) byla pozorována u 25 % pacientů ve skupině s placebem versus 91 % ve skupině
s Entocortem (p=0,03) (Pardi et al. 2009).

Pediatrická populace

Funkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (osa HPA).
Entocort má v doporučených dávkách významně menší vliv na ranní plazmatickou koncentraci
kortizolu, na 24hodinovou plazmatickou koncentraci kortizolu (AUC 0-24 h) a na 24hodinovou
koncentraci kortizolu v moči ve srovnání s prednisolem 20-40 mg. Také test s ACTH prokázal, že
Entocort tvrdé tobolky má významně menší vliv na funkci nadledvin ve srovnání s prednisolonem.
Děti s Crohnovou nemocí vykazují mírně vyšší systémovou expozici a snížení kortizolu ve srovnání
s dospělými s Crohnovou nemocí.

Dlouhodobé studie u dětí léčených přípravkem Entocort nebyly provedeny. Ve studii, která hodnotila
vliv přípravku Entocort v dávce 9 mg po dobu 7 dní na snížení koncentrace kortizolu u 8 dětí (od
9-14 let) a 6 dospělých, se snížila koncentrace kortizolu ve srovnání s výchozími hodnotami (±SD)
v průměru o 64 % (±18 %) u dětí a o 50 % (±27 %) u dospělých. Nebyly hlášeny žádné klinicky
relevantní bezpečnostní údaje. (Studie 08-3044).

Ve studii provedené u dětí s mírnou až středně závažnou Crohnovou nemocí (CDAI ≥ 200) se
srovnávala účinnost přípravku Entocort tvrdé tobolky v dávce 9 mg jednou denně s prednisolonem
podávaným ve snižujících se dávkách, počínaje dávkou 1 mg/kg. Přípravek Entocort tvrdé tobolky byl
podáván 22 pacientům a 26 pacientů bylo léčeno prednisolonem. Po 8 týdnech léčby dosáhlo cílové
hodnoty (CDAI ≤ 150) 70,8 % pacientů léčených prednisolonem ve srovnání s 54,5 % pacientů
léčených přípravkem Entocort tvrdé tobolky; rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,13). Nežádoucí
příhody byly pozorovány v průběhu studie u 96 % pacientů léčených prednisolonem a u 91 % pacientů
léčených přípravkem Entocort tvrdé tobolky. Povaha těchto nežádoucích příhod byla v obou studijních
ramenech podobná, ale nežádoucí účinky vztahující se k podávání glukokortikoidů (např. akné a
měsícovitý obličej) byly méně časté u pacientů léčených přípravkem Entocort. (Studie SD-008-3037).

Otevřená, nekontrolovaná studie D9422C0001 byla navržena pro posouzení přípravku Entocort u pediatrických pacientů (děti a dospívající ve věku 5 až 17 let) s mírnou až středně závažnou
Crohnovou nemocí ilea a vzestupného tračníku. Medián trvání léčby přípravkem Entocort byl 58 dnů
(rozmezí 5 až 90 dnů). Pacientům byla podána dávka přípravku Entocort perorálně jednou denně dle
jejich tělesné hmotnosti, pacientům s hmotností ≤25 kg byla podána dávka 6 mg jednou denně po
dobu 8 týdnů; pacientům s hmotností ≥25 kg byla podána dávka 9 mg jednou denně po dobu 8 týdnů.
Během 8 týdnů léčby došlo ke snížení průměrného (±SD) PCDAI skóre z 19,1 (±10,1) na 9,1 (±8,5),
což ukázalo na zlepšení v aktivitě onemocnění; se zlepšením průměrného (±SD) IMPACT 3 skóre
z 132,1 (±18,8) na 140,9 (±16,9). Nežádoucí účinky byly pozorovány s podobnou frekvencí a
závažností jako u dospělých a byly většinou spojeny s Crohnovou nemocí, pubertálním věkem a
možnými účinky GCS.

Otevřená, nekomparativní studie D9422C00002 byla navržena pro posouzení léčby přípravkem
Entocort 6 mg jednou denně v udržovací léčbě u 50 pediatrických pacientů (děti a dospívajících ve
věku 5 až 17 let) s mírnou až středně závažnou Crohnovou nemocí ilea a vzestupného tračníku, kteří
byli klinicky v remisi (PCDAI ≤10). Léčba sestávala z 12 týdnů udržovací léčby 6 mg denně a týdenní fáze s 3 mg jednou denně. Medián trvání léčby přípravkem Entocort byl 98,5 dnů (rozmezí až 135 dnů). Většina pacientů zůstala ve fázi klinické remise, jelikož nedošlo k žádným zásadním
změnám v průměrném PCDAI nebo IMACT 3 skóre. Průměrné (SD) PCDAI bylo 4,85 (3,62) při
zahájení a 6,89 (8,08) po 12 týdnech udržovací léčby přípravkem Entocort v dávce 6 mg denně. Ve
stejných časových bodech bylo průměrné IMPACT 3 skóre 145,62 (12,43) respektive 146,98 (15,48).
Nežádoucí účinky byly pozorovány s podobnou frekvencí a závažností jako u dospělých a byly
většinou spojeny s Crohnovou nemocní, pubertálním věkem a možnými účinky GCS.