Entecavir sandoz Pro děti, pediatrická populace

Entecavir je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u dětských pacientů dosud neléčených
nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými známkami
aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky prokázaným
středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení léčby u
pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

4.2. Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování
Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem nebo
bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin (tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností
mutací rezistence na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1): doporučená dávka u dospělých je 1 mg
jednou denně, která se musí užívat na lačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle)
(viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být dána přednost kombinaci entekaviru s druhým
antivirovým přípravkem (který nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s entekavirem)
před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4).

Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno (tzn. dříve než 2 hodiny před jídlem a déle než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). Pro
pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
• u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení sérokonverze
HBe (ztráta HBeAg a ztráta HBV DNA s průkazem anti-HBe ve 2 vzorcích séra po sobě v intervalu
alespoň 3-6 měsíců) nebo do sérokonverze HBs nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4).
• u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs, případně do
ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje provádět pravidelné
přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat v odopovídající terapii.
Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirhózou se nedoporučuje léčbu přerušovat.

Pediatrická populace
Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace je dostupný přípravek Entecavir Sandoz 0,5 mg
potahované tablety a pro dávky nižší než 0,5 mg je k dispozici entekavir ve formě perorálního roztoku
jiného výrobce.
Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků


histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.
Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou dětských pacientů s
kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a po dobu
alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativním onemocněním.
Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta
jednou denně, s jídlem nebo bez něj. Pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg má být dostupný
perorální roztok entekaviru jiného výrobce.

Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými směrnicemi pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
• U HBeAg pozitivních dětských pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po dosažení
nedetekovatelné HBV DNA a sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a detekce anti-HBe ve dvou po
sobě jdoucích vzorcích séra alespoň v rozmezí 3-6 měsíců) či do sérokonverze HBs, nebo pokud
dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být po ukončení léčby pravidelně
sledovány (viz bod 4.4).
• U HBeAg negativních dětských pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs, nebo pokud
dojde ke ztrátě účinnosti.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší pacienti: Není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální
funkce pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2).

Pohlaví a etnická příslušnost: Není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti.

Porucha funkce ledvin: Clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2). U
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze (CAPD), je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky
použitím entekaviru ve formě perorálního roztoku, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok
k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také uvedeno
v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a
účinnost nebyly klinicky hodnoceny. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.

Dávkování entekaviru*
Clearance kreatininu
(ml/min)
Pacienti dosud
neléčeni nukleosidy
Lamivudin-refrakterní pacienti nebo pacienti s
dekompenzovaným jaterním onemocněním
>= 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30-49 0,25 mg jednou
denně*
NEBO
0,5 mg každých hodin
0,5 mg jednou denně
10-29 0,15 mg jednou
denně*
NEBO
0,5 mg každých hodin
0,3 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin


< hemodialýza nebo
CAPD**
0,05 mg jednou
denně*
NEBO
0,5 mg každých 5-dní
0,1 mg jednou denně *
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
*Pro dávky < 0,5 mg se doporučuje entekavir ve formě perorálního roztoku
**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.

Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání
Entecavir Sandoz se užívá perorálně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).
Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost
nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.

Exacerbace hepatitidy: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je
charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou
hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají (viz bod
4.8). U pacientů léčených entekavirem má exacerbace při léčbě medián doby nástupu 4-5 týdnů. U
pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT v séru
doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s pokročilým
jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace po exacerbaci
hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena (viz
bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hodnotami HBV DNA a většinou
spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.
U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, byl medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23-24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů (viz bod 4.8).
Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň 6 měsíců jaterní
funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení léčby
hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: U pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C, byla v
porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných
jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu). Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním
onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na ledviny,
jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány
klinické a laboratorní parametry (viz také body 4.8 a 5.1).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: Při používání nukleosidových analog byl
zaznamenán výskyt laktátové acidózy (při absenci hypoxeemie), někdy fatální, která byla obvykle spojena
s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou. Protože entekavir je nukleosidový analogon, nelze toto riziko


vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy rychle
zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická / laktátová acidóza neznámé etiologie.
Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako jsou nauzea, zvracení a
bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater /
jaterní steatózou, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při předepisování
nukleosidových analog pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými
známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti musí být
pozorně sledováni.
Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo zda by to
mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny se zlepšením
dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.

Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: Mutace u HBV polymeráz,
které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních
substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U malého procenta pacientů
refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny na
začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje následné
rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní pravděpodobnost vzniku
genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3,4 a 5 letech léčby ve studiích u lamivudin-refrakterních byla
postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď má být běžně sledována u populace
refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné testy na rezistenci. U pacientů se suboptimální
virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby entekavirem má být zvážena modifikace léčby. (viz body 4.a 5.1). Pokud se zahajuje léčba u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v anamnéze, má být
upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým antivirotikem (které nevykazuje zkříženou rezistenci
ani s lamivudinem ani s entekavirem) před entekavirem v monoterapii.
Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění jater.
Proto by u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na lamivudin
měl být upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem (které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s
lamivudinem ani entekavirem) před entekavirem v monoterapii.

Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA < 50 IU/ml) u
pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml (viz bod 5.1). Entekavir má být
podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko pro
dítě (např. rezistence). Protože někteří pediatričtí pacienti mohou vyžadovat dlouhodobou nebo dokonce
celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviru na budoucí
možnosti léčby.

Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je
třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce (viz bod 5.2).
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.

Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)/HVB, kteří souběžně neužívají antiretrovirovou
léčbu: U pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl
entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě chronické hepatitidy
B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu (HAART), se objevila rezistence HIV (viz
bod 5.1). Proto se entekavir nemá použít u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří nejsou léčeni
HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV a pro toto použití se nedoporučuje.



Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: Entekavir byl hodnocen u
68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin (viz bod
5.1). Nejsou k dispozici žádná data ohledně účinnosti entekaviru u HBeAg-negativních pacientů
koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají
nízký počet CD4 buněk (< 200 buněk/mm3).

Obecně: Pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.

Entecavir Sandoz obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.