Entecavir sandoz Bezpečnost (v těhotenství)

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní perivaskulární
zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly expozici 19krát a
10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo pozorováno ve studiích s
opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir podáván denně po dobu 1 roku
při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až 4 týdnů,
nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých expozicích.
Testikulární změny (seminiferósní tubulární degenerace) byly patrné při toxikologických studiích
opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí. V jednoleté
studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích potkanů a králíků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita (resorpce), nižší tělesná hmotnost plodu,
malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratle, hrudní kost a články prstů) a nadbytečné lumbární
obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita (resorpce), snížená
osifikace (jazylka) a vyšší incidence 13. žebra. Při peri-postnatální studii na potkanech nebyly na
mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl entekavir podáván
březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální expozice entekaviru, tak i jeho
vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván entekavir 4. až 80. den po narození a
byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování (110. - 114. den po narození),
ale ne v průběhu podávání přípravku v daném období, a to s AUC hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí
užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou. Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam
tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při koncentracích
značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské lymfocytové kultury.

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že


hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence jiných
tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších samců,
benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních samic byly
pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit hladiny s nulovým
účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data viz bod 5.1.