Entecavir auxilto Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje mezi 0,5–1,hodinou. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné
formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70 %. Po opakovaných dávkách v
rozmezí od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce.
Ustálený stav je dosažen za 6–10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací. Cmax a
Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u
dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy
vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků)
nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1–1,5 hodiny po
jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44–46 % a snížení AUC 18–20 %. Nižší hodnoty
Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, považovány za
klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin (viz bod
4.2).

Distribuce
Odhadovaný distribuční objem je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.

18
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13 %.

Biotransformace
Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450. Po podání 14C-
entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno jen menší
množství metabolitů fáze II, konjugátů glukuronidů a sulfátů.

Eliminace
Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je v ustáleném stavu zjištěno zhruba 75 %
dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se v rozmezí od do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí.
Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s
terminálním eliminačním poločasem ≈ 128–149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byly
podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin
Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v délce 4 hodin bylo
odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika entekaviru po
jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem hepatitidy B) je uvedena v
následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)
Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50; ≤ Středně
těžká
porucha
30-Těžká
porucha
20-< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
8,(30,7)
10,(37,2)
10,(22,7)
15,(33,8)
15,(56,4)
16,(29,7)
AUC(0-T)
(ng·h /ml)
(CV)
27,
(25,6)
51,
(22,8)
69,
(22,7)
145,
(31,5)
233,
(28,4)
221,
(11,6)
CLR
(ml/min)
(SD)
383,
(101,8)
197,
(78,1)
135,
(31,6)
40,
(10,1)
NA NA
CLT/F
(ml/min)
(SD)
588,
(153,7)
309,
(62,6)
226,
(60,1)
100,
(29,1)
50,
(16,5)
35,
(19,6)

Po transplantaci jater
Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při stabilní dávce
cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) ≈ 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s normální
funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru (viz bod
4.4).

Pohlaví
AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a ženskými
subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.


19
Starší pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších subjektů ve věku od do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s mladými subjekty ve věku od do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů 25 let). AUC byla u starších pacientů o
29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5%
vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do
75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost
Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor významně
ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty, protože v
ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace
Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u 24 pediatrických
subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve věku od 2 do <
18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosud neléčených
nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg
byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax,
AUC(0-24) a Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml; 18,33 ng h/ml resp. 0,28 ng/ml.