Entecavir auxilto Bezpečnost (v těhotenství)

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo
pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním u jiných živočišných druhů včetně opic, jimž byl
entekavir podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny (seminiferósní tubulární degenerace) byly patrné při toxikologických
studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.
V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích samic potkanů a králíků, jimž byl podán entekavir, odpovídaly hladiny s nulovým efektem
na embryotoxicitu nebo mateřskou toxicitu expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při
vysoké expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita (resorpce), nižší tělesná
hmotnost plodu, malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratle, hrudní kost a články prstů) a
nadbytečné lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální
toxicita (resorpce), snížená osifikace (jazylka) a vyšší incidence 13. žebra. Při peri-postnatální studii
na potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž
byl entekavir podáván březím a laktujícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální
expozice entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván
entekavir 4. až 80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období
zotavování (110. - 114. den po narození), ale ne v průběhu podávání přípravku v daném období, a to s
AUC hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní
dávkou. Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky
nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA u potkanů byly negativní. Entekavir byl při koncentracích
značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro kultury lidských
lymfocytů.

20

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních
samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.