Endoxan Pro děti, pediatrická populace

Informace nejsou k dispozici. Přípravek Endoxan byl podáván dětem. Nebyly zaznamenány žádné
nežádoucí účinky, které by byly specifické pro tuto skupinu pacientů.

Způsob podání:
Intravenózní podání má být prováděno formou infuze. Ke snížení pravděpodobnosti nežádoucích
účinků, které jsou zřejmě závislé na rychlosti podávání (např. otok obličeje, bolest hlavy, nosní
kongesce, pálení ve vlasové části hlavy), má být přípravek Endoxan podáván velmi pomalou injekcí či
infuzí.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Endoxan je kontraindikován u pacientů s:
• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kterýkoliv z jeho metabolitů
• akutními infekcemi
• aplazií kostní dřeně
• infekcí močových cest
• akutní uroteliální toxicitou v důsledku cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie
• obstrukcí močových cest.

Přípravek Endoxan se nesmí používat k léčbě nemaligních onemocnění s výjimkou imunosuprese
v život ohrožujících situacích.

Endoxan je kontraindikován u těhotných a kojících žen, viz bod 4.6.



4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rizikové faktory pro toxicitu cyklofosfamidu a její důsledky, které jsou popsané v tomto a v dalších
bodech, mohou představovat kontraindikace, pokud cyklofosfamid není používán k léčbě život
ohrožujících stavů. V takových situacích je nutné individuální zhodnocení rizika a očekávaného
přínosu.

VAROVÁNÍ
Myelosuprese, imunosuprese, infekce
• Léčba přípravkem Endoxan může způsobit myelosupresi a výrazné snížení imunitní odpovědi.
• Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopenii, neutropenii, trombocytopenii
(spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.
• Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Zároveň byla zaznamenána
sepse a septický šok. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním přípravku Endoxan
patří pneumonie a další bakteriální, mykotické, virové, protozoální a parazitární infekce.
• Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních,
mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.
• Infekce je nutno adekvátně léčit.
• V některých případech neutropenie může být indikována antimikrobiální profylaxe dle zvážení
ošetřujícího lékaře.
• V případě neutropenické horečky je nutno podat antibiotika a/nebo antimykotika.
• Přípravek Endoxan má být používán s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s těžkou poruchou
funkce kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupresí.
• Pokud to není zcela nezbytné, přípravek Endoxan nemá být podáván pacientům s počtem
leukocytů pod 2 500 buněk/μl (buněk/mm3) a/nebo počtem trombocytů pod 50 000 buněk/μl
(buněk/mm3).
• U pacientů s těžkou infekcí nebo u nichž se rozvíjí těžká infekce, nemá být léčba přípravkem
Endoxan zahájena nebo má být přerušena či snížena jeho dávka.
• Pokles v počtu periferních krevních buněk a trombocytů a doba obnovy se může zvyšovat se
zvyšující se dávkou cyklofosfamidu.
• Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby.
Kostní dřeň se zotaví relativně rychle a počet buněk v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu
přibližně po 20 dnech.
• Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni nebo jsou
v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.
• U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování.
- Počet leukocytů musí být stanoven před každým podáním a pravidelně během léčby (v intervalu
až 7 dnů po zahájení léčby a každé 2 dny, pokud počty klesnou pod 3 000 buněk/ μl
(buněk/mm3).
- Počet trombocytů a hladina hemoglobinu musí být stanoveny před každým podáním a
v adekvátních intervalech po podání.

Močové cesty a renální toxicita
• Při léčbě přípravkem Endoxan byla zaznamenána hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a
hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární
malignitě.
• Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby.
• Může být nutná cystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě.
• Byly zaznamenány případy fatální urotoxicity.
• Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém podávání cyklofosfamidu. Po
jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla zaznamenána hemoragická cystitida.
• Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko hemoragické
cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
• Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální
kolonizace.

• Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest (viz bod
4.3).
• Močový sediment má být pravidelně vyšetřován na přítomnost erytrocytů a dalších známek
uro/nefrotoxicity.
• Přípravek Endoxan má být používán s opatrností nebo nemá být používán vůbec u pacientů
s aktivní infekcí močových cest.
• Adekvátní léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit
frekvenci a závažnost toxicity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový
měchýř pravidelně vyprazdňoval.
• Hematurie obvykle vymizí za několik dnů po ukončení léčby přípravkem Endoxan, může však i
přetrvávat.
• Při výskytu závažné hemoragické cystitidy je obvykle nutné ukončit léčbu přípravkem Endoxan.
• Přípravek Endoxan byl též spojován s nefrotoxicitou, včetně renální tubulární nekrózy.
• V souvislosti s podáváním přípravku Endoxan byla zaznamenána hyponatremie spojená se
zvýšením celkového množství vody v těle, akutní intoxikací vodou a syndromem připomínajícím
SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). Byly zaznamenány i fatální
případy.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečními chorobami
• V souvislosti s léčbou přípravkem Endoxan byla zaznamenána myokarditida a myoperikarditida,
které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a
mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.
• Histopatologické vyšetření primárně ukazuje na hemoragickou myokarditidu. Hemoperikard se
vyskytl sekundárně u hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy.
• Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg
cyklofosfamidu.
• Po prodělání léčebného režimu cyklofosfamidem byla u pacientů s nebo bez jiných projevů
kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně atriální fibrilace a flutteru) a
ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární
tachyarytmií).
• Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno např. po vysokých dávkách
cyklofosfamidu, u pacientů vyššího věku a u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti
a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkami. Viz bod 4.5.
• Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u
pacientů s existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita
• Během léčby a po léčbě přípravkem Endoxan byla popsána pneumonitida a plicní fibróza.
Zároveň bylo zaznamenáno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity.
Zaznamenána byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.
• Ačkoli incidence plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených
pacientů je velmi špatná.
• Opožděně nastupující pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá
spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika
let od léčby přípravkem Endoxan.
• Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity
• Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba přípravkem Endoxan riziko
sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
• Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do
akutních leukemií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití přípravku Endoxan
nebo režimech obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
• V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby
cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero (nebo
v průběhu prenatálního vývoje).

• Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového
měchýře.

Venookluzivní onemocnění jater
• U pacientů léčených přípravkem Endoxan bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (veno-
occlusive liver disease, VOLD).
• Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid
v kombinaci s radiací celého těla, busulfanem či jinými látkami byl identifikován jako hlavní
rizikový faktor pro rozvoj VOLD (viz bod 4.5). Po cytoredukční léčbě se klinický syndrom
obvykle rozvine během 1 až 2 týdnů po transplantaci a typicky se projevuje náhlým zvýšením
tělesné hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií/žloutenkou.
• Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními
dávkami cyklofosfamidu.
• Může se rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl
zaznamenán i fatální případ VOLD související s podáním přípravku Endoxan.
• Mezi rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávkové cytoredukční
terapii patří:
– existující porucha jaterní funkce
– předchozí radioterapie břicha
– špatná prognóza.

Genotoxicita
• Přípravek Endoxan je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské
pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby přípravkem Endoxan otěhotnět a muži počít
dítě.
• Muži nemají počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby.
• Údaje na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke
sníženému počtu implantací a životaschopných gravidit a ke zvýšenému riziku malformací.
Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení
léčby přípravkem Endoxan. Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být
však delší než 12 měsíců.
• Sexuálně aktivní ženy a muži mají během těchto období používat spolehlivé antikoncepční
metody.
Viz také bod 4.6.

Ženy jako pacietnky
• U signifikantního procenta žen léčených přípravkem Endoxan se rozvíjí amenorea, a to
přechodná či trvalá, spojená s poklesem estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinu.
• Zejména u starších žen může být amenorea trvalá.
• V souvislosti s léčbou přípravkem Endoxan byla zaznamenána oligomenorea.
• U dívek léčených přípravkem Endoxan před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární
pohlavní znaky normálně a mají pravidelnou menstruaci.
• Dívky léčené přípravkem Endoxan před nástupem puberty později otěhotněly.
• Dívky léčené přípravkem Endoxan, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají
zvýšené riziko rozvoje předčasné menopauzy (ukončení menstruačních cyklů před 40. rokem
věku).

Muži jako pacienti
• U mužů léčených přípravkem Endoxan se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie, která
je obvykle spojena se zvýšením gonadotropinu, ale normální sekrecí testosteronu.
• Sexuální potence a libido obvykle nejsou u těchto pacientů narušeny.
• U chlapců léčených přípravkem Endoxan před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární
pohlavní znaky normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.
• Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.
• Azoospermie navozená přípravkem Endoxan je u některých pacientů reverzibilní, ale
reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby.

• Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě přípravkem Endoxan, byli schopni později počít dítě.

Anafylaktické reakce, zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami
V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce včetně fatálních.

Byla zaznamenána možná zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami.

Porucha hojení ran
• Přípravek Endoxan může narušit běžný proces hojení ran.


UPOZORNĚNÍ
Alopecie
• Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou.
• Alopecie může vést až k holohlavosti.
• Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující
léčby, vlasy však mohou mít jinou strukturu či barvu.

Nauzea a zvracení
• Podávání přípravku Endoxan může vyvolat nauzeu a zvracení.
• K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se
použití antiemetik.
• Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida
• Podávání přípravku Endoxan může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu).
• Je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání
• Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech.
Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
• V případě náhodného paravenózního podání přípravku Endoxan má být infuze ihned ukončena,
extravaskulární roztok cyklofosfamidu odsát zavedenou kanylou a nasazena další vhodná
opatření.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renálním poškozením, zejména závažným, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení
plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je
nutno renální poškození vzít v úvahu při stanovování dávky u těchto pacientů. Viz také bod 4.2.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Těžké jaterní poškození může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může změnit účinnost
léčby přípravkem Endoxan, proto je třeba vzít jaterní poškození v úvahu při volbě dávky a interpretaci
odpovědi na zvolenou dávku.

Použití u pacientů po adrenalektomii
U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidní substituce, protože jsou
vystaveni toxickému stresu po podání cytostatik, včetně cyklofosfamidu.