Endovelle Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestiny; ATC kód: G03DBDienogest je derivát nortestosteronu, který nemá androgenní, ale spíše antiandrogenní aktivitu, která
je asi třetinová ve srovnání s antiandrogenní aktivitou cyproteronacetátu. Dienogest se váže
na progesteronové receptory v lidské děloze pouze s 10% afinitou progesteronu. Navzdory jeho nízké
afinitě k progesteronovému receptoru, má dienogest silný gestagenní účinek in vivo. Dienogest nemá
in vivo žádné signifikantní androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.
Dienogest působí na endometriózu snížením endogenní produkce estradiolu, a tím potlačuje trofický
účinek estradiolu jak v eutopickém, tak ektopickém endometriu. Pokud se užívá nepřetržitě, vede
dienogest k hypoestrogennímu, hypergestagennímu endokrinnímu prostředí, které způsobuje
počáteční decidualizaci endometriální tkáně, poté atrofii endometriotických lézí.

Údaje o účinnosti:

Superiorita dienogestu oproti placebu byla prokázána v 3měsíční studii zahrnující 198 pacientek
s endometriózou. Bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou byly hodnoceny pomocí vizuální
analogové stupnice (0-100 mm). Po 3 měsících léčby dienogestem byl oproti placebu prokázán
statisticky významný rozdíl (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4-18,1; p<0,0001) a klinicky významné snížení
bolesti v porovnání s počáteční hodnotou (průměrné snížení = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 měsících léčby bylo dosaženo snížení bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou o 50 %
nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace u 37,3 % pacientek
užívajících dienogest v dávce 2mg (placebo: 19,8 %); snížení bolesti v oblasti pánve spojované
s endometriózou o 75 % nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace
u 18,6 % pacientek užívajících dienogest v dávce 2 mg (placebo: 7,3 %).

Otevřená prodloužená studie k této placebem kontrolované studii předpokládá pokračující zlepšení
bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou po dobu léčby v trvání až 15 měsíců.

Výsledky kontrolované placebem byly podpořeny výsledky, které byly získány v 6měsíční aktivně
kontrolované studii oproti GnRH agonistům, která zahrnovala 252 pacientek s endometriózou.
Tři studie zahrnující celkem 252 pacientek užívajících denní dávku 2 mg dienogestu prokázaly
podstatné snížení endometriotických lézí po 6 měsících léčby.
V malé studii (n=8 na jednu skupinu s různou dávkou) bylo prokázáno, že denní dávka 1 mg dienogestu
indukuje anovulační stav po 1 měsíci léčby. Pro dienogest v dávce 2 mg nebyla ve větších studiích
hodnocena antikoncepční účinnost.

Údaje o bezpečnosti:

Hladiny endogenního estrogenu jsou středně potlačeny během léčby dienogestem v dávce 2 mg.

V současnosti nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o hodnotách kostní minerální denzity (BMD) a
nebezpečí fraktur u pacientek užívajících dienogest v dávce 2 mg. Hodnota BMD byla hodnocena u dospělých pacientek před a po 6 měsících léčby dienogestem v dávce 2 mg a nebylo zjištěno snížení
průměrné hodnoty BMD. U 29 pacientek léčených leuprorelin-acetátem (LA) byla zaznamenána
průměrná redukce o 4,04% ± 4,84 za stejné období (Δ mezi skupinami = 4,29%; 95% CI: 1,93 - 6,66;
p<0,0003).

Během léčby dienogestem v dávce 2 mg po dobu 15 měsíců (n=168) nebyly pozorovány žádné
signifikantní změny v průměrných hodnotách standardních laboratorních parametrů (včetně
hematologického a biochemického vyšetření krve, vyšetření hladin jaterních enzymů, lipidů a HbA1C).

Bezpečnost u dospívajících pacientek
Bezpečnost dienogestu s ohledem na BMD byla hodnocena v nekontrolované klinické studii trvající měsíců u 111 dospívajících pacientek (12 až <18 let) s klinickým podezřením nebo s potvrzeným
onemocněním endometriózou. Průměrná relativní změna BMD bederní páteře (L2 – L4) ze základní
hodnoty u 103 pacientek s provedeným měřením BMD byla -1,2%. U pacientek se snížením BMD bylo
provedeno následné měření po 6 měsících od ukončení léčby a ukázalo nárůst BMD na -0,6%.

Dlouhodobá bezpečnost
Byla provedena dlouhodobá observační poregistrační studie bezpečnosti s aktivním sledováním s cílem
zjistit četnost prvního výskytu nebo zhoršení klinicky relevantní deprese a výskytu anemie. Do studie
bylo zařazeno celkem 27 840 žen s nově předepsanou hormonální léčbou endometriózy, které byly
sledovány až 7 let.

Celkem 3 023 žen začalo s předepsaným dienogestem 2 mg a 3 371 pacientek začalo s jinými
schválenými léky na endometriózu. Celkový upravený poměr rizika pro nové výskyty anémie při
srovnání pacientek s dienogestem a pacientek na jiných schválených lécích na endometriózu byl 1,(95% CI: 0,4 – 2,6). Upravený poměr rizika pro ohrožení depresí při srovnání dienogestu s dalšími
schválenými léky na endometriózu byl 1,8 (95% CI: 0,3 – 9,4). Nemůže být vyloučeno mírně zvýšené
riziko deprese u uživatelek dienogestu ve srovnání s jinými schválenými léky na endometriózu.