Enditril Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Racekadotril se po perorálním podání rychle vstřebává.
Biologická dostupnost racekadotrilu není potravou změněna, ale maximální aktivita je asi o 1½ hodiny
opožděna.

Distribuce
Po perorálním podání racekadotrilu značeného 14C zdravým subjektům byly koncentrace racekadotrilu
v plasmě více než 200krát vyšší než v krvinkách a 3krát vyšší než v celé krvi. Léčivo se tudíž nijak
významně na krvinky nevázalo. Distribuce radioaktivity v ostatních tkáních byla středně velká, jak
ukazuje průměrný zdánlivý distribuční objem v plasmě 66,4 kg.

Devadesát procent aktivního metabolitu racekadotrilu, thiorfanu [(RS)-N-(1-oxo-2(merkaptomethyl)-
3-fenylpropyl)glycin], se váže na plasmatické proteiny, zvláště na albumin.
Farmakokinetické vlastnosti racekadotrilu se při opakovaném podání nemění.

Biotransformace
Poločas racekadotrilu, měřený inhibicí enkefalinázy v plasmě, je asi 3 hodiny.


Racekadotril se rychle hydrolyzuje na svůj aktivní metabolit thiorfan, který se naopak transformuje na
inaktivní metabolity, identifikované jako S-methylthiorfan sulfoxid, S-methylthiorfan, methansufinylmethyl propionová kyselina a 2- methylsulfanylmethyl propionová kyselina. Každý
z těchto metabolitů přesahuje 10 % systémové expozice původnímu léčivu. Další menší metabolity
byly také detekovány a kvantifikovány v moči a stolici.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Doba trvání a rozsah účinku racekadotrilu jsou závislé na dávce. Aktivita enkefalinázy v plasmě je
během prvních 30 minut po podání významně inhibována. Maximální inhibice enkefalinázy v plasmě
je dosaženo po asi 2 hodinách a odpovídá 75% inhibici po dávce 100 mg. Inhibice enkefalinázy
v plasmě u této dávky trvá asi 8 hodin.

Opakované podání racekadotrilu nevede ke kumulaci.

Údaje in vitro ukazují, že racekadotril/thiorfan a čtyři hlavní inaktivní metabolity neinhibují hlavní
isoformy CYP (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 a 2C19) v rozsahu, který by byl klinicky významný. Údaje in
vitro ukazují, že racekadotril/thiorfan a čtyři hlavní inaktivní metabolity neindukují podskupiny CYP
3A nebo 1A, isoformy CYP 2A6, 2B6, 2C9/2C19 nebo 2E1nebo enzymy UGT v rozsahu, který by byl
klinicky významný.

Racekadotril nemění vazbu na bílkoviny u léčivých látek silně se vážících na bílkoviny, např.
tolbutamidu, warfarinu, kyseliny niflumové, digoxinu nebo fenytoinu.

Eliminace
Racekadotril se eliminuje ve formě aktivních i neaktivních metabolitů. Eliminace probíhá hlavně
ledvinami (81,4 %) a v mnohem menším rozsahu stolicí (asi 8 %). Vylučování plícemi není významné
(< 1 % dávky).

Pediatrie:
Farmakokinetické výsledky se v pediatrické populaci podobají výsledkům populace dospělé; Cmax se
dosahuje za 2 hodiny 30 min po podání. Po násobných dávkách podávaných každých 8 hodin po dobu
dnů nedochází ke kumulaci.

Starší pacienti
U 7 zdravých starších subjektů byly hodnoceny jednotlivé perorální dávky 100 mg racekadotrilu.
Hodnoty tmax (90 min), maximální inhibice NEP (73 %) a AUC (155 arbitrárních jednotek) byly
srovnatelné s hodnotami u mladších dospělých. Typ srovnávání (přímé nebo historické) nebyl uveden.

Poškození funkce ledvin
Kinetický profil aktivního metabolitu racekadotrilu u pacientů s těžkým poškozením renálních funkcí
(clearance kreatininu 11-39 ml/min) ukázal nižší Cmax (-49 %) a vyšší AUC (+16 %) a T1/2 než
u zdravých dobrovolníků (clearance kreatininu >70 ml/min).

Poškození funkce jater
U pacientů se selháním jater (cirhóza stupně B podle Childovy-Pughovy klasifikace) měl kinetický
profil aktivního metabolitu racekadotrilu ve srovnání se zdravými subjekty podobný Tmax a T1/2 a nižší
Cmax (-65 %) a AUC (-29 %).