Emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku
Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na tenofovir,
nukleosidový monofosfátový tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-li
společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují reverzní
transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.
Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in vitro
ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.
Antivirová aktivita in vitro
Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy
a s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.
33
Rezistence
In vitro
Rezistence pozorovaná in vitro u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena vznikem
mutace M184V/I s emtricitabinem nebo mutací K65R s tenofovirem. Viry rezistentní k emtricitabinu
s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na didanosin,
stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo
didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti
s HIV-1 obsahující mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-
disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři
nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy TAMscitlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.
Léčba HIV-1 in vivo
V otevřené randomizované klinické studii byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s potvrzenou HIV
RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při předčasném přerušení studované léčby. Ve
144. týdnu byly nálezy následující:
• Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a u 10/29 analyzovaných u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu Fisherův exaktní test porovnávající všechny jedince ze skupiny emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu se všemi jedinci ze skupiny lamivudinu/zidovudinu• Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru
• u 13/19 u 21/29
Preexpoziční profylaxe in vivo
Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců neinfikovaných HIV-1 byly
analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin M184Inebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době
sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do studie. U 3 z 10 jedinců, kteří
měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace M184I a M184V viru HIV,
u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil a u 1 z 8 jedinců ve
skupině užívající placebo.
V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V
nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie.
U 2 ze 14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R
viru HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV
disoproxil.
Klinické údaje
Léčba infekce HIV-V otevřené randomizované klinické studii režimu jednou denně jednou denně do 144. týdne emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz. Randomizované skupiny měly podobné
výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA 34
potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy sekundární účinnosti
po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů s koncentracemi HIV-1 RNA < 400 nebo < 50 kopií/ml
a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou.
Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu,
tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s fixní kombinací
dávek lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v tabulce 4. Údaje týkající se
sekundárního cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které pacienti
s infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxil
a efavirenz
GS-01-léčbaGS-01-léčba Emtricitabin/
tenofovir-disoproxil/
efavirenz
Lamivudin/
zidovudin/
efavirenz
Emtricitabin/
tenofovir-
disoproxil/efavirenz*
Lamivudin/
zidovudin/
efavirenz
HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml
84 % 71 % p-hodnota 0,002** 0,004**
rozdíl v % HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml
80 % 64 % p-hodnota 0,021** 0,082**
rozdíl v % PrůměrnáCD4 v porovnání
s výchozím počtem
+190 +158 +312 +p-hodnota 0,002a 0,089a
Rozdíl *Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz byl od 96. do 144. týdne podáván
emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
**p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk
CD4 TLOVR = Time to Loss of Virologic Response a:Van Elterenův test
V randomizované klinické studii rovněž podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci
s lopinavirem/ritonavirem podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 %
pacientů prokázáno < 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným
lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly
+185 buněk/mm3 a +196 buněk/mm3.
Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole HIV
infekce vede k redukci HBV DNA
35
Preexpoziční profylaxe
Studie iPrEx 499 mužů předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4 237 osobo-roků. Základní
charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288
Placebo
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Věk Rasa, N Černoch/Afroameričan 97 Běloch 208 Míšenec/jiné 878 Asiat 65 Hispánci/Latinoameričané, N Sexuální rizikové faktory při screeningu
Počet partnerů za uplynulých 12 týdnů, průměr URAI za uplynulých 12 týdnů, N URAI s partnerem infikovaným HIV stavu1009 Účast na transakčním sexu za posledních 6 měsíců, N
510 Partner s potvrzenou infekcí HIV+ za posledních
měsíců, N 32 Syfilis - séroreaktivita, N 164/1240 Infekce herpes simplex virem 2 v séru, N 458/1241 Aktivita leukocytární esterázy v moči, N URAI = nechráněný receptivní anální styk
Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním
análním stykem jsou uvedeny v tabulce 6. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při
vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol
Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288
Placebo
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
P-hodnotaa,
b
Analýza účinnosti mITT
Sérokonverze/N 83/1217 48/1224 0,Relativní snížení rizika URAI během 12 týdnů před screeningem, analýza mITT
Sérokonverze/N 72/753 34/732 0,Relativní snížení rizika a P-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost
lišila mezi vrstvami podskupiny b Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na
počátku léčby až po první návštěvu
36
Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 studie případů a kontrol
Skupina Lék zjištěn刀⠀خي㉳HIV-pozitivní jedinci 4 HIV-negativní jedinci s vyváženou
kontrolou 63 a Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, periody léčby až po periodu 8 týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických
nebo intracelulárních hladin léků tenofovir-disoproxilu-DP byly použity pouze vzorky subjektů
randomizovaných do skupiny užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Klinická studie Partners PrEP tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4 758 jedinců neinfikovaných HIV-1 z Keni a Ugandy
v serodiskordantních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osobo-roků.
Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380
Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Věk Pohlaví, N Muži 963 Ženy 621 Klíčové párové charakteristiky, N Vdaná/ženatý za partnera
účastnícího se studie
1552 Doba účastnícím se studie
7,1 13,57,1 Doba diskordantní stav
0,4 2,00,4
Incidence sérokonverze HIV je uvedena v tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla 0,osobo-roků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a míra sérokonverze HIV-1 u žen byla
0,95/100 osobo-roků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu. Účinnost silně souvisela
s dodržováním léčby při vyhodnocení hladin léků v plazmě nebo intracelulárních hladin léků a byla
vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno v
tabulce 10.
Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380
Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sérokonverze/Na 52/1578 17/1579 Výskyt na 100 osobo-roků 1,99 2,620,65 1,050,50 Relativní snížení rizika 81 %75 % a Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze Porovnání aktivních skupin a placeba.
37
Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO-US-104-0380
y Kvantifikace léku
Počet se zjištěným tenofovirem /
celkový počet vzorků
Odhad rizika k ochraně před
Zjištěný tenofovir oproti
nezjištěnému tenofoviru