Empliciti Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty, jiné
monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty. ATC kód: L01FX
Mechanismus účinku
Elotuzumab je imunostimulační humanizovaná, IgG1 monoklonální protilátka, která je specificky
zaměřena na protein SLAMF7 SLAMF7 je silně exprimován na buňkách mnohočetného myelomu nezávisle na cytogenetických
abnormalitách. SLAMF7 je také exprimován na buňkách přirozených zabíječů NKT buněk, monocytů, B buněk, makrofágů a pDC nevyskytuje se na buňkách normálních solidních tkání nebo na hematopoetických kmenových
buňkách.

Elotuzumab přímo aktivuje přirozené zabíječe jak cestou SLAMF7, tak přes Fc receptory, a tím
zvyšuje antimyelomovou aktivitu in vitro. Elotuzumab je také zaměřen na SLAMF7 na myelomových
buňkách a přes interakce s Fc receptory na specifické imunitní buňky, čímž podporuje zabíjení
myelomových buněk přes mechanismus na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity
na protilátkách závislé buněčné fagocytózy zprostředkované makrofágy. V neklinických modelech elotuzumab prokázal synergickou aktivitu
v kombinaci s lenalidomidem, pomalidomidem nebo bortezomibem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem Byla provedena randomizovaná, otevřená studie CA204004 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili jednu až tři přechozí terapie. Všichni pacienti měli po

své poslední terapii dokumentovanou progresi. Byli vyloučeni pacienti refrakterní na lenalidomid
a 6 % pacientů mělo předchozí léčbu lenalidomidem. Pacienti se museli po transplantaci zotavovat
nejméně 12 týdnů po autologní transplantací kmenových buněk Z této studie byli vyřazení pacienti s amyloidózou srdce nebo leukemií s plazmatickými buňkami.

Pacienti vhodní do studie byli randomizováni v poměru 1:1 k používání buď přípravku Empliciti
v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo lenalidomidu s dexamethasonem byla podávána ve 4týdenních cyklech dokud onemocnění progredovalo nebo do vzniku nepřijatelné
toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván intravenózně každý týden
v prvních dvou cyklech a dále každé 2 týdny. Před infuzí přípravku Empliciti byl dexamethason
podáván v rozdělené dávce: perorální dávka 28 mg a intravenózní dávka 8 mg. V kontrolní skupině
a v týdnech bez Empliciti byl dexamethason 40 mg podáván v jediné perorální dávce jednou týdně.
Lenalidomid 25 mg se užíval perorálně jednou denně po první 3 týdny každého cyklu. Hodnocení
nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny.

K léčbě bylo randomizováno celkem 646 pacientů: 321 k léčbě Empliciti v kombinaci
s lenalidomidem a dexamethasonem a 325 k léčbě lenalidomidem s dexamethasonem.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku
byl 66 let tvořili 84 % studijní populace, Asiaté 10 % a černoši 4 %. Stadium International Staging System bylo I u 43 %, II u 32 % a III u 21 % pacientů. Vysoce rizikové cytogenetické kategorie del17p
a tprocent a 65 % relabujících transplantaci kmenových buněk a lenalidomid
Primární cílové parametry této studie, přežití bez progrese a výskyt celkové odpovědi kontrolní komisí v tabulce 8 a na obrázku 1. Medián počtu léčebných cyklů byl 19 pro rameno s přípravkem Empliciti
a 14 pro referenční rameno.

Celkové přežití analýzou OS po alespoň 427 úmrtích.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti studie CA E-Ld
n = Ld 
n = PFS poměr rizik [97,61% CI] 0,68 [0,55; 0,85]
p-hodnotaa stratifikovaného log-rank testu 0, četnost dosažení PFS po 1 roce četnost dosažení PFS po 2 roce četnost dosažení PFS po 3 letechb [95% CI]
23 [18; 28] 15 [10; 20]
medián PFS v měsících [95% CI] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0]

E-Ld
n = Ld 
n = Odpověď
celková léčebná odpověď [95% CI]
252 p-hodnotad 0, kompletní odpověď velmi dobrá částečná odpověď částečná odpověď kombinované odpovědi 105 Celkové přežitíg
poměr rizik [95,4% CI] 0,82 [0,68; 1,00]
p-hodnota stratifikovaného log-rank testu 0,0408h
medián OS v měsících [95% CI] 48,30 [40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27]
a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů počtu předchozích linií terapie samotný thalidomid vs. ostatníb Předspecifikovaná analýza tříleté četnosti PFS byla provedena na základě minimální sledovací doby 33 měsíců.
c Kritéria Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně d p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenzel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů
imunomodulačních terapií e Kompletní odpověď f Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky
elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnoceno.
g Předspecifikovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 427 úmrtích na základě minimální sledovací
doby 70,6 měsíců.
h Konečná analýza OS vyhověla protokolem stanovené hranici statistické významnosti CI: interval spolehlivosti

Obrázek 1: Studie CA204004 Přežití bez progrese

Přežití bez progrese Počet subjektů s䔀䱤HR 瀀 
䔀䰀搀 


Pozorované zlepšení PFS bylo konzistentní napříč podskupinami bez ohledu na věk ≥ 65ISS, počet předchozích terapií, předchozí imunomodulační expozici, předchozí expozici bortezomibu,
relaps nebo refrakteritu a funkci ledvin, jak ukazuje tabulka 9.

Tabulka 9: Studie CA204004 Výsledky účinnosti dle podskupin
E-Ld
n = Ld
n =
Popis podskupiny Medián PFS
v měsících [95% CI]
Medián PFS
v měsících [95% CI]
HR [95% CI]
Věk
< 65 let 19,4 [15,9; 23,1] 15,7 [11,2; 18,5] 0,74 [0,55; 1,00]
≥ 65 let 18,5 [15,7; 22,2] 12,9 [10,9; 14,9] 0,64 [0,50; 0,82]
Rizikové faktory
Vysoké riziko 14,8 [9,1; 19,6] 7,2 [5,6; 11,2] 0,63 [0,41; 0,95]
Standardní riziko 19,4 [16,5; 22,7] 16,4 [13,9; 18,5] 0,75 [0,59; 0,94]
Cytogenetická kategorie
Přítomnost del17p 19,6 [15,8; NE] 14,9 [10,6; 17,5] 0,65 [0,45; 0,93]
Absence del17p 18,5 [15,8; 22,1] 13,9 [11,1; 16,4] 0,68 [0,54; 0,86]
Přítomnost t Absence tStadium ISS
I 22,2 [17,8; 31,3] 16,4 [14,5; 18,6] 0,61 [0,45; 0,83]
II 15,9 [9,5; 23,1] 12,9 [11,1; 18,5] 0,83 [0,60; 1,16]
III 14,0 [9,3; 17,3] 7,4 [5,6; 11,7] 0,70 [0,48; 1,04]
Předchozí terapie
Linie předchozí léčby = 1 18,5 [15,8; 20,7] 14,5 [10,9; 17,5] 0,71 [0,54; 0,94]
Linie předchozí léčby = 2 nebo 3 18,5 [15,9; 23,9] 14,0 [11,1; 15,7] 0,65 [0,50; 0,85]
Předchozí expozice thalidomidu 18,4 [14,1; 23,1] 12,3 [9,3; 14,9] 0,61 [0,46; 0,80]
Bez předchozí imunomodulačaní
expozice
18,9 [15,8; 22,2] 17,5 [13,0; 20,0] 0,78 [0,59; 1,04]
Předchozí expozice bortezomibu 17,8 [15,8; 20,3] 12,3 [10,2; 14,9] 0,67 [0,53; 0,84]
Bez předchozí expozice
bortezomibu
21,4 [16,6; NE] 17,5 [13,1; 21,3] 0,70 [0,48; 1,00]
Odpověď na léčbu
Relabující 19,4 [16,6; 22,2] 16,6 [13,0; 18,9] 0,75 [0,59; 0,96]
Refrakterní 16,6 [14,5; 23,3] 10,4 [6,6; 13,3] 0,55 [0,40; 0,76]
Renální funkce
Výchozí CrCl < 60 ml/min 18,5 [14,8; 23,3] 11,7 [7,5; 17,4] 0,56 [0,39; 0,80]
Výchozí CrCl ≥ 60 ml/min 18,5 [15,9; 22,2] 14,9 [12,1; 16,7] 0,72 [0,57; 0,90]

Roční, dvouleté, tříleté, čtyřleté a pětileté hodnoty celkového přežití pro Empliciti v kombinaci
s lenalidomidem a dexamethasonem byly 91 %, 73 %, 60 %, 50 % a 40 %, oproti 83 %, 69 %, 53 %,
43 % a 33 % pro lenalidomid a dexamethason

Dopředu naplánovaná konečná analýza OS byla provedena po 212 úmrtích v E-Ld rameni
a 225 úmrtích v Ld rameni. Minimální sledovací doba byla 70,6 měsíců. Statisticky významná výhoda
v OS byla sledována u pacientů v E-Ld rameni ve srovnání s pacienty v Ld rameni. Medián OS v E-Ld
rameni byl 48,3 měsíců v porovnání s 39,62 měsíci v Ld rameni. Pacienti v E-Ld rameni měli o 18 %
snížené riziko úmrtí než pacienti v Ld rameni Viz tabulka 8 a obrázek 2.

Obrázek 2: Studie CA204004 Celkové přežití

Celkové přežití Počet subjektů s䔀 
Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem Studie CA204125 je randomizovaná, otevřená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku
Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně dvě předchozí terapie
zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu do 60 dnů od jejich poslední terapie. Pacienti byli refrakterní, pokud progredovali během nebo do
60 dnů léčby lenalidomidem a PI a během nebo do 60 dnů po jejich poslední léčbě, nebo relabovali
a byli refrakterní, pokud dosáhli alespoň částečné odpovědi na předchozí léčbu lenalidomidem a PI,
ale progredovali během 6 měsíců a po dokončení jejich poslední léčby se u nich během nebo do
60 dnů vyvinulo progresivní onemocnění. Z klinických studií s E-Pd byli vyloučeni pacienti s periferní
neuropatií stupně 2 nebo vyšším.

Celkově 117 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě: 60 k elotuzumabu v kombinaci
s pomalidomidem a dexamethasonem byla podávána ve 4týdenních cyklech vzniku nepřijatelné toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván
intravenózně každý týden v prvních dvou cyklech a poté 20 mg/kg tělesné hmostnosti každé 4 týdny.

Dexamethason byl podáván 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu. V týdnech, kdy byla podávána infuze
Empliciti, byl dexamethason podáván před přípravkem Empliciti v rozdělené dávce: u pacientů
≤ 75 let v perorální dávce 28 mg a intravenózní dávce 8 mg, u pacientů > 75 let v perorální dávce
mg a v intravenózní dávce 8 mg. V týdnech bez infuze Empliciti a v kontrolní skupině byl
dexamethason podáván u pacientů ≤ 75 let v perorální dávce 40 mg a u pacientů > 75 let v perorální
dávce 20 mg. Hodnocení nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny.

E-Ld
Ld
HR 瀀 

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku
byl 67 let tvořili 77 % studijní populace, Asiaté 21 % a afroameričané 1 %. Stadium International Staging
System tOsmdesát sedm procent a 70 % bylo refrakterních jak k lenalidomidu, tak k PI. Předchozí terapie zahrnovaly transplantaci
kmenových buněk
Medián počtu léčebných cyklů byl 9 v E-Pd rameni a 5 v Pd rameni.
Primárním cílovým parametrem této studie bylo PFS hodnocené zkoušejícím dle modifikovaných
kritérií International Myeloma Working Group PFS a ORR byly také hodnoceny IRC.

Výsledky PFS dle zkoušejícího a IRC jsou shrnuty v tabulce 10 9,1 měsíců
Tabulka 10: Studie CA204125 Přežití bez progrese a celková odpověď
Hodnoceno zkoušejícím Ennnn Poměr rizik [95% CI] 0,54 [0,34; 0,86] 0,51 [0,32; 0,82]
p-hodnotaa stratifikovaného log-rank testu 0,0078 0, medián PFS v měsících [95% CI] 10,[5,59, NE]
4,[2,83; 7,16]

[6,54, NE]
4,[2,83; 7,62]
Odpověď
celková odpověď [40,0; 66,3]
15 [15,5; 39,7]
[44,9; 70,9]
[14,1; 37,8]
p-hodnotac 0,0029 0, kompletní odpověď velmi dobrá částečná odpověď, částečná odpověď kombinované odpovědi a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie Staging System I-II vs. IIIb modifikovaná kritéria International Myeloma Working Group c p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době
zahájení studie v randomizaci.
d Kompletní odpověď e Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky
elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnocen.
f IRC hodnocení bylo provedeno post-hoc. NE: nelze odhadnout


Obrázek 3: Studie CA204125 Přežití bez progrese dle zkoušejícího


















Počet subjektů s rizikem
E-Pd 60 48偤 
Hodnocení PFS ITT dle zkoušejícího bylo provedeno v několika podskupinách zahrnujících věk clearance kreatininu a cytogenetické abnormality. Bez ohledu na hodnocenou podskupinu, bylo PFS
obecně konzistentní s pozorovanou ITT populací pro léčebné skupiny. Nicméně výsledky by měly být
brány obezřetně, jelikož hodnocení konzistence účinku v rámci různých podskupin bylo omezeno
limitovaným počtem pacientů zařazených do jednotlivých podskupin.

Celkové přežití konečná analýza OS byla provedena po dosažení hranice 78 úmrtí. Minimální doba sledování byla
45,0 měsíců. Výsledky konečné analýzy OS dosáhly statistické významnosti. Značně delší OS bylo
sledováno u pacientů v rameni E-Pd ve srovnání s pacienty v rameni Pd 0,93; p-hodnota 0,0217v tabulce 11 a na obrázku 4.

Tabulka 11: Studie CA204125 Výsledky celkového přežití
Enn Poměr rizik [95% CI] 0,59 [0,37; 0,93]
p-hodnota stratifikovaného log-rank
testu*
0,0217***
Medián OS v měsících [95% CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70]
* p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie Staging System I-II vs. III** Předem plánovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 78 úmrtích 45,0 měsíců*** Konečná analýza OS překročila předem stanovenou hranici alfa pro statistickou významnost striktně stanovenou hodnotu 0,05.

Pravděpodobnost stavu bez progrese HR 瀀Přežití bez progrese
Obrázek 4: Studie CA204125 Celkové přežití

OS Počet subjektů v riziku
E-Pd 60 57偤 
──∆─── E-Pd - - -- - - Pd E-Pd vs. Pd – poměr rizik a 95% CI: 0,59 80% CI: 0,59 Upravená úroveň alfa = 0,2.
Symboly představují cenzorovaná pozorování.
Stratifikováno podle stadia nemoci v době zahájení studie a podle počtu předchozích linií terapie
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace v léčbě mnohočetného myelomu viz bod 4.2