Elebrato ellipta Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Při podání flutikason-furoátu, umeklidinia a vilanterolu v kombinaci inhalační cestou v jednom
inhalátoru zdravým jedincům, byla farmakokinetika každé komponenty podobná farmakokinetice při
podání buď jako kombinace flutikason-furoát/vilanterol nebo jako kombinace umeklidinium/vilanterol
nebo jako monoterapie umeklidiniem.

Populační farmakokinetické analýzy FF/UMEC/VI byly provedeny na základě kombinovaného
souboru farmakokinetických dat ze tří studií fáze III u 821 pacientů s CHOPN. Systémové hladiny
léčiv dvojkombinacích UMEC a VIs FF/UMEC/VI; to se však nepovažuje za klinicky relevantní.

Absorpce

Flutikason-furoát
Po inhalačním podání kombinace flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterol zdravým dobrovolníkům
bylo dosaženo Cmax flutikason-furoátu do 15 minut. Absolutní biologická dostupnost
flutikason-furoátu po inhalačním podání jako flutikason-furoát/vilanterol byla 15,2 %, primárně
z důvodu absorpce části inhalační dávky dodané do plic se zanedbatelným podílem perorální absorpce.
Po opakovaném inhalačním podání kombinace flutikason-furoát/vilanterol bylo dosaženo ustáleného
stavu během 6 dnů s 1,6násobnou kumulací.

Umeklidinium
Po inhalačním podání kombinace flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterol zdravým dobrovolníkům
bylo dosaženo Cmax umeklidinia za 5 minut. Absolutní biologická dostupnost po inhalačním podání
umeklidinia byla v průměru 13 % se zanedbatelným podílem perorální absorpce. Po opakovaném
inhalačním podání umeklidinia bylo dosaženo ustáleného stavu během 7 až 10 dnů s 1,5 až 2násobnou
kumulací.

Vilanterol
Po inhalačním podání kombinace flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterol zdravým dobrovolníkům
bylo dosaženo Cmax vilanterolu za 7 minut. Absolutní biologická dostupnost po inhalačním podání
vilanterolu byla 27 % se zanedbatelným podílem perorální absorpce. Po opakovaném inhalačním
podání kombinace umeklidinium/vilanterol bylo dosaženo ustáleného stavu během 6 dnů
s 1,5násobnou kumulací.

Distribuce

Flutikason-furoát
Po intravenózním podání flutikason-furoátu zdravým dobrovolníkům byl průměrný distribuční objem
v ustáleném stavu 661 litrů. Flutikason-furoát má nízkou vazbu na červené krvinky. In vitro byla
vazba flutikason-furoátu na plazmatické bílkoviny u člověka vysoká, v průměru > 99,6 %.

Umeklidinium
Po intravenózním podání umeklidinia zdravým dobrovolníkům byl průměrný distribuční objem
86 litrů. In vitro byla vazba na plazmatické bílkoviny u člověka v průměru 89 %.

Vilanterol
Po intravenózním podání vilanterolu zdravým dobrovolníkům byl průměrný distribuční objem
v ustáleném stavu 165 litrů. Vilanterol má nízkou vazbu na červené krvinky. In vitro byla vazba
vilanterolu na plazmatické bílkoviny u člověka v průměru 94 %.

Biotransformace

Flutikason-furoát
Studie in vitro prokázaly, že flutikason-furoát je primárně metabolizován cytochromem P450 3APrimární metabolickou cestou flutikason-furoátu je hydrolýza S-fluoromethyl-karbothioátové skupiny
na metabolity s výrazně redukovanou kortikosteroidní aktivitou. Systémová expozice metabolitům je
nízká.

Umeklidinium
Studie in vitro prokázaly, že umeklidinium je primárně metabolizováno cytochromem P450 2Dmetabolitů buď se sníženou farmakologickou aktivitou, nebo metabolitů, u kterých nebyla
farmakologická aktivita stanovena. Systémová expozice metabolitům je nízká.

Vilanterol
Studie in vitro prokázaly, že vilanterol je primárně metabolizován cestou cytochromu P450 3AO-dealkylace na množství metabolitů s výrazně redukovanými agonistickými účinky na
beta1-adrenergní a beta2-adrenergní receptory. Profily plazmatických metabolitů po perorálním podání
vilanterolu u člověka ve studii s radioaktivně značeným vilanterolem byly ovlivněny vysokým
metabolismem prvního průchodu
Eliminace

Flutikason-furoát
Zdánlivý plazmatický eliminační poločas flutikason-furoátu po inhalačním podávání kombinace
flutikason-furoát/vilanterol byl průměrně 24 hodin. Po intravenózním podání byl plazmatický
eliminační poločas průměrně 15,1 hodin. Plazmatická clearance po intravenózním podání byla
65,4 litrů/hodinu. Po intravenózním podání dávky jsou přibližně 2 % vyloučena močí. Po perorálním
podání je flutikason-furoát u člověka eliminován převážně metabolizací, přičemž metabolity jsou
vylučovány téměř výlučně stolicí, s vyloučením < 1 % radioaktivně značené dávky močí.

Umeklidinium
Plazmatický eliminační poločas umeklidinia v ustáleném stavu po inhalačním podávání po dobu
10 dnů byl průměrně 19 hodin, se 3 % až 4 % léčivé látky vyloučenými v nezměněné formě močí.
Plazmatická clearance po intravenózním podání byla 151 litrů/hodinu. Po intravenózním podání bylo
přibližně 58 % podané radioaktivně značené dávky vyloučeno stolicí a přibližně 22 % podané
radioaktivně značené dávky bylo vyloučeno močí. Vylučování materiálu souvisejícího s podaným
lékem stolicí po intravenózním podání dávky ukazuje na aktivní vylučování do žluče. Po perorálním
podání bylo 92 % podané radioaktivně značené dávky primárně vyloučeno stolici. Méně než 1 %
perorálně podané dávky zanedbatelnou absorpci po perorálním podání.

Vilanterol
Plazmatický poločas eliminace vilanterolu z plazmy po inhalačním podávání dávky po dobu 10 dnů
byl průměrně 11 hodin. Plazmatická clearance po intravenózním podání byla 108 litrů/hodinu. Po
perorálním podání radioaktivně značeného vilanterolu bylo 70 % radioaktivně značené látky
vyloučeno močí a 30 % stolicí. Primární eliminace vilanterolu byla prostřednictvím metabolismu
následovaného vylučováním metabolitů močí a stolicí.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku kombinace flutikason-furoátu, umeklidinia, vilanterolu byl zjišťován
v populační farmakokinetické analýze. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky
vyžadující úpravu dávkování.

Porucha funkce ledvin
Účinek kombinace flutikason-furoátu/umeklidinium/vilanterol nebyl hodnocen u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Avšak klinické studie byly provedeny s kombinací flutikason-furoát/vilanterol
a umeklidinium/vilanterol; ty neprokázaly zvýšení systémové expozice flutikason-furoátu, umeklidiniu
nebo vilanterolu. In vitro byly provedeny studie vazby na plazmatické bílkoviny mezi jedinci se
závažnou poruchou ledvin a zdravými dobrovolníky. Nebyly pozorovány klinicky relevantní alterace
vazby na plazmatické bílkoviny.

Vliv hemodialýzy nebyl studován.

Porucha funkce jater
Účinek kombinace flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterol nebyl hodnocen u pacientů s poruchou
funkce jater. Avšak klinické studie byly provedeny s kombinací flutikason-furoát/vilanterol
a umeklidinium/vilanterol.

Složka přípravku Elebrato Ellipta, flutikason-furoát/vilanterol, byla hodnocena u pacientů se všemi
stupni poruchy funkce jater funkce jater se prokázalo trojnásobné zvýšení systémové expozice flutikason-furoátu 184 mikrogramů92 mikrogramůproto zapotřebí u středně závažné až závažné formy poruchy funkce jater, nicméně na základě
jaterních funkcí není doporučena žádná specifická úprava dávkování. Nebyl zaznamenán žádný
významný nárůst systémové expozice vilanterolu.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebylo zaznamenáno významné zvýšení
systémové expozice buď umeklidiniu nebo vilanterolu hodnoceno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Další zvláštní populace
V populační farmakokinetické analýze byl hodnocen také vliv rasy, pohlaví a tělesné hmotnosti na
farmakokinetiku flutikason-furoátu, umeklidinia a vilanterolu.

Odhadnutá AUC flutikason-furoátu byla u 113 východoasijských pacientů s CHOPN z Japonska a východní Asieprůměrně o 30 % vyšší ve srovnání s pacienty kavkazké rasy. Tyto vyšší systémové expozice však
zůstávají pod prahovou hodnotou pro snížení kortizolu v séru a moči indukované FF a nejsou
považovány za klinicky relevantní.
Nebyl zaznamenán vliv rasy na farmakokinetické parametry umeklidinia nebo vilanterolu u jedinců
s CHOPN.

U systémové expozice flutikason-furoátu, umeklidiniu ani vilanterolu nebyly pozorovány žádné
klinicky relevantní rozdíly vyžadující úpravu dávkování na základě rasy, pohlaví nebo tělesné
hmotnosti.

Pokud jde o další charakteristiky pacientů, studie u špatných metabolizátorů CYP2D6 neprokázala
žádný klinicky významný účinek genetického polymorfismu CYP2D6 na systémovou expozici
umeklidinia.