Egitim Vedlejší a nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, spolu se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla
podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byl
srovnatelný.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky
s častějším výskytem než u placeba (N=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem
(n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného
samostatně (N=9361). Poregistrační nežádoucí účinky byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu
podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích
ezetimibu (v monoterapii nebo při společném podávání se statinem) anebo nežádoucí účinky, které byly
hlášeny po uvedení přípravků s ezetimibem na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou uvedeny
v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.

Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Strana 7 (celkem 18)
není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
není známo přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy
méně časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
není známo deprese
Poruchy nervového systému
časté bolest hlavy
méně časté parestezie
není známo závrať
Cévní poruchy
méně časté nával horka, hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně časté kašel
není známo dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
časté bolest břicha; průjem; flatulence
méně časté dyspepsie; refluxní choroba jícnu; nauzea; sucho v ústech, gastritida
není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté myalgie
méně časté artralgie; svalové křeče; bolest krku; bolest zad; svalová slabost; bolest končetin
není známo myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté únava
méně časté bolest na hrudi, bolest; astenie; periferní edém
Vyšetření
časté zvýšení ALT a/nebo AST
méně časté
zvýšení CPK v krvi, zvýšení gama-
glutamyltransferázy, abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí

Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem:
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
Strana 8 (celkem 18)
hyperlipidemií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů
léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib
samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin podle
vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x ULN, vyskytující
se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem
4,5 % (1,9, 8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,2, 5,4). Odpovídající výskyt po
cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0, 3,1) a při podávání ezetimibu spolu
s fenofibrátem 1,7 % (0,6, 4,0), (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 %
(2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥10násobek ULN)
byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n=9067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10 mg/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n=9077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem
0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená
svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥5násobek
a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥10násobek ULN
s prokázaným renálním poškozením, ≥5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození.
Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥3násobek ULN) byla 2,5 % u
ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP), (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
9000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo
placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli
jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné
(10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů léčených placebem).
Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a
0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (>3násobek ULN) se vyskytlo u
0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem
(viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem
Strana 9 (celkem 18)
specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, 9,5 % u
placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty:
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem
spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování
léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání
s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin), (viz bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek