EGITIM - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 18)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egitim 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé nebo téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, se stylizovaným E na jedné straně a
s kódem 612 na druhé straně tablety. Průměr tablety je přibližně 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie

Egitim podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako přídatná terapie
k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u
kterých není dostatečná odpověď na léčbu samotným statinem.

Egitim v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní
familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých je statin považován za nevhodný nebo
není tolerován.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Egitim je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), a to je-li přidán k již
probíhající léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)

Egitim podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH.
Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

4.2. Dávkování a způsob podání

Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě pokračovat i během léčby
přípravkem Egitim.

Dávkování
Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Egitim 10 mg denně.
Strana 2 (celkem 18)
Pokud je Egitim přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé počáteční
dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě by měl být brán
ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Egitim 10 mg se může podávat zároveň se statinem pro postupné snížení rizika kumulativních
kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze, přínos této kombinace byl prokázán.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Egitim by měl být podáván buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových
kyselin.

Starší populace
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Děti a dospívající ≥6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla dosud
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pokud se Egitim podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování statinu u dětí.

Děti <6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku <6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutno dávku nijak upravovat.
Léčba přípravkem Egitim se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7 až 9)
nebo závažnou (Child-Pugh skóre >9) poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Způsob podání
Přípravek se podává perorálně. Egitim lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo mimo
jídlo.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě
6.1.

Pokud je Egitim podáván spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného
léčivého přípravku.

Terapie přípravkem Egitim v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Podávání přípravku Egitim spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním
onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se Egitim podává spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného
léčivého přípravku.
Strana 3 (celkem 18)

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se
statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (≥3krát horní hranice normálu [ULN]).
Pokud se Egitim podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit
se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bylo
randomizováno 18144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem
v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg denně (n=9067) nebo
40 mg simvastatinu denně (n=9077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence následných
zvýšení hladin transamináz (≥3násobek ULN) 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu.
(Viz bod 4.8.)

V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin
randomizováno do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně
(n=4650) nebo do skupiny léčené placebem (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence
následných zvýšení transamináz (>3násobek ULN) 0,7 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a
0,6 % u placeba (viz bod 4.8).

Kosterní svalstvo
V rámci post-marketingové zkušenosti s ezetimibem byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin. Při
monoterapii ezetimibem však byla velmi vzácně popisována rhabdomyolýza a tato byla velmi vzácně
popisována i při přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným
rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je
diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na >10násobek horní hranice
normálu (ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě
vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Egitim, je nutno upozornit na riziko
myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti,
citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem
10 mg/40 mg denně (n=9067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n=9077). Během mediánu sledování
6,0 roku byla incidence myopatie u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest
s hladinou sérové kreatinkinázy (CK) ≥10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥5násobek a zároveň
<10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥10násobek ULN
s prokázaným renálním poškozením, ≥5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození.
(viz bod 4.8.)

V klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno
do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4650) nebo
do skupiny léčené placebem (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence
myopatie/rhabdomyolýzy 0,2 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u placeba (viz bod
4.8).

Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce jater se Egitim nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo
Strana 4 (celkem 18)
nefamiliární hypercholesterolemií byla vyhodnocována v 12týdenní placebem kontrolované klinické
studii. Účinky ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány (viz
body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších než 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u
dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první
menstruaci.

V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný
detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u
dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby >33 týdnů však nebyly studovány
(viz body 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla
u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.
Ezetimib nebyl hodnocen u pacientů mladších 10 let ani u dívek před první menstruací (viz body 4.2 a
4.8).

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u
pediatrických pacientů mladších 10 let (viz body 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím Egitim a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Cyklosporiny
Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání přípravku Egitim. U
pacientů užívajících Egitim a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulanty
Pokud se Egitim přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulantům nebo fluindionu, je nutno
odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR), (viz bod 4.5).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a
levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem,
neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Strana 5 (celkem 18)
Antacida:
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu
nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin:
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto
interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty:
U pacientů dostávajících fenofibrát a Egitim si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím Egitim a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).

Současné podávání přípravku Egitim s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. V předklinické studii
u zvířat zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Statiny:
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.

Cyklosporin:
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3 až
7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta
po transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým
uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní
podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce
100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou AUC (rozmezí 10%
pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu.
Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po
transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání přípravku Egitim k terapii cyklosporinem je
třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících Egitim a
cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulanty:
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení přípravku na trh se však
objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů
užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je Egitim přidán k warfarinu, jiným
kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Strana 6 (celkem 18)

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Egitim podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3), prosím,
seznamte se se souhrnem údajů o přípravku konkrétního statinu.

Těhotenství:
Egitim by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití
ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se
použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků
na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení:
Egitim nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do
mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita:
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl
žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla
nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8. Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, spolu se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla
podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byl
srovnatelný.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky
s častějším výskytem než u placeba (N=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem
(n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného
samostatně (N=9361). Poregistrační nežádoucí účinky byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu
podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích
ezetimibu (v monoterapii nebo při společném podávání se statinem) anebo nežádoucí účinky, které byly
hlášeny po uvedení přípravků s ezetimibem na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou uvedeny
v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.

Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Strana 7 (celkem 18)
není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
není známo přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy
méně časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
není známo deprese
Poruchy nervového systému
časté bolest hlavy
méně časté parestezie
není známo závrať
Cévní poruchy
méně časté nával horka, hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně časté kašel
není známo dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
časté bolest břicha; průjem; flatulence
méně časté dyspepsie; refluxní choroba jícnu; nauzea; sucho v ústech, gastritida
není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté myalgie
méně časté artralgie; svalové křeče; bolest krku; bolest zad; svalová slabost; bolest končetin
není známo myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté únava
méně časté bolest na hrudi, bolest; astenie; periferní edém
Vyšetření
časté zvýšení ALT a/nebo AST
méně časté
zvýšení CPK v krvi, zvýšení gama-
glutamyltransferázy, abnormální hodnoty testu
jaterních funkcí

Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem:
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
Strana 8 (celkem 18)
hyperlipidemií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů
léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib
samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin podle
vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x ULN, vyskytující
se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem
4,5 % (1,9, 8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,2, 5,4). Odpovídající výskyt po
cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0, 3,1) a při podávání ezetimibu spolu
s fenofibrátem 1,7 % (0,6, 4,0), (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (6 až 17 let)

Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 %
(2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥10násobek ULN)
byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n=9067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10 mg/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n=9077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem
0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená
svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥5násobek
a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥10násobek ULN
s prokázaným renálním poškozením, ≥5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození.
Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥3násobek ULN) byla 2,5 % u
ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP), (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
9000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo
placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli
jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné
(10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů léčených placebem).
Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a
0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (>3násobek ULN) se vyskytlo u
0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem
(viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem
Strana 9 (celkem 18)
specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, 9,5 % u
placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty:
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem
spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování
léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání
s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin), (viz bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dnů, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dnů, bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům
a myším a 3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími
příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout
symptomatická a podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující lipidy.

ATC kód: C10AX09.

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady
Strana 10 (celkem 18)
tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci
cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu
(HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,6 až
4,1 mmol/l, 100 až 160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které
dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně
82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých
cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny
s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin
LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již
probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-
C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty
C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
s 1719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání
s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let
ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatin 80 mg (n=363).
Primárním cílem studie bylo zkoumat působení kombinované terapie ezetimib/simvastatin na intima-
media thickness karotické tepny (IMT) ve srovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto
náhradního markeru na kardiovaskulární morbidity a mortality stále není prokázán.

Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT všech šesti segmentů karotidy měřená
B-mode ultrazvukem, se u dvou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během dvouletého trvání
studie se hodnota intima-media thickness zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v kombinaci se
simvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce 80 mg (průměrná
počáteční hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).
Strana 11 (celkem 18)

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg signifikantně více snížil LDL-C,
total-C, Apo B, a TG než samotná dávka 80 mg simvastatinu. Procentuální zvýšení HDL-C bylo
obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené pro dávku 10 mg ezetimibu v kombinaci
s 80 mg simvastatinu odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu ezetimibu.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno
buď do skupiny léčené 10 mg ezetimibu, nebo placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21 % oproti
%), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo-B (-22 % oproti -1 %) a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %).
Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6 % oproti +8 %, a +2 % oproti
+1 %, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10 mg, 20 mg
nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) samotným po dobu
týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg
simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání
ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.

V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 %
oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky byly ohledně TG
a HDL-C (-17 % oproti -12 % a +7 % oproti +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve
33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených
kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,8 mmol/l
[110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu,
což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla
u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného
současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku <10 let studována. Dlouhodobá
účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality
v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo zařazeno
18144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu (AKS; buď
infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS byla
≤3,2 mmol/l (≤125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤2,6 mmol/l
(≤100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n=9067) nebo
simvastatinem 40 mg (n=9077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo diabetes
mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do studie, byla
2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n=6390), a 2,6 mmol/l
(101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n=11594). Před hospitalizací
kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po jednom roce byla
průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině
Strana 12 (celkem 18)
s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným simvastatinem. Hladiny
lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní po
randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p=0,016). Primární cílový
ukazatel se vyskytl u 2572 z 9067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem (pravděpodobnost
výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2742 z 9077 pacientů ze skupiny
se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %), (viz graf
a tabulka 2.) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje také kombinace s jinými statiny
účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové
skupině nezměnila (viz tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody



Tabulka Strana 13 (celkem 18)
Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT

Výsledek
ezetimib/simvastatin
10 mg/40 mga
(N=9067)
simvastatin 40 mgb

(N=9077) Poměr rizika (95% CI) p-hodnota
n K-M % c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární
příhody a nefatální
cévní mozková
příhoda)
2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,936 (0,887, 0,988) 0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS,
nefatální infarkt
myokardu, urgentní
koronární
revaskularizace po
30 dnech
1322 17,52 % 1448 18,88 % 0,912 (0,847, 0,983) 0,Velká koronární
příhoda, nefatální
cévní mozková
příhoda, úmrtí
(z jakékoli příčiny)
3089 38,65 % 3246 40,25 % 0,948 (0,903, 0,996) 0,Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, nefatální
infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda
2716 34,49 % 2869 36,20 % 0,945 (0,897, 0,996) 0,Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt
dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin
537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887, 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt
myokardu 945 12,77 % 1083 14,41 %
0, (0,798, 0,950) 0,nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846, 1,326) 0,koronární
revaskularizace po
30 dnech
1690 21,84 % 1793 23,36 % 0,947 (0,886, 1,012) 0,Strana 14 (celkem 18)
Nefatální cévní
mozková příhoda 245 3,49 % 305 4,24 %
0,802
(0,678, 0,949) 0,Infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 977 13,13 % 1118 14,82 %
0,872
(0,800, 0,950) 0,Cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)
296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734, 1,001) 0,nehemoragická cévní
mozková příhodad 242 3,48 % 305 4,23 %
0,793
(0,670, 0,939) 0,hemoragická cévní
mozková příhoda 59 0,77 % 43 0,59 %
1,377
(0,930, 2,040) 0,Úmrtí z jakékoli
příčiny 1215 15,36 % 1231 15,28 %
0,989
(0,914, 1,070) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené 10 mg ezetimibu se
simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4650 pacientů a do skupiny léčené placebem
4620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 roku. Střední hodnota věku
pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch
pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace
(eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota
LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Po jednom roce, a to i u pacientů, kteří již nepodstupovali
hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26 % u 20 mg samotného
simvastatinu a o 38 % u 10 mg ezetimibu se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intentiontotreat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, mrtvice nebo revaskularizační procedura) pouze u těch pacientů, kteří byli
původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n=4193) nebo placebem
(n=4191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty
randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem
(n=4650) nebo placebem (n=4620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria. Analýza
primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval riziko
velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem oproti 639 ve skupině
léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p=0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný příspěvek monokomponentního
ezetimibu k účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů
s chronickým onemocněním ledvin.

Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 3.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko mrtvice a jakékoli revaskularizace
při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se simvastatinem při
nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
Strana 15 (celkem 18)

Výsledek
ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem
20 mg
(n=4650)
placebo
(n=4620)
Poměr rizik
(95% CI) p-hodnota
Velké cévní
příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální IM 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli mrtvice 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická
mrtvice 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,Nehemoragická
mrtvice 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli
revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,Velké
aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,
aAnalýza podle léčebného záměru (Intention-to treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na
začátku studie, nebo po 1 roce.
bVelké cévní příhody, definované jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu,
koronární smrt, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaskularizaci.

Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo
nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (<2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při vstupu
do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin
bylo oslabeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou
aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib podávaný spolu s atorvastatinem (40 mg nebo 80 mg) nebo se
simvastatinem (40 mg nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo
atorvastatinu v monoterapii, ze 40 mg na 80 mg statisticky významně LDL-C o 15 %.

Aortální stenóza
Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie „Simvastatin a ezetimib k léčbě
aortální stenózy“ (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1873 pacientů
s asymptomatickou aortální stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximální
rychlosti proudění aortou v rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých se
zvážilo, že není potřebná léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denně
souběžně podáván ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE)
sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního
srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronární
artérie (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a
nehemoragické mrtvice. Sekundárními cílovými ukazateli byli kombinace podskupin kategorií událostí
primárního cílového ukazatele.

Ezetimib/simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížili riziko MCE. Primární
výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %)
Strana 16 (celkem 18)
ve skupině s placebem (poměr rizika ve skupině ezetimib/simvastatin 0,96; 95% interval spolehlivosti
0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně se uskutečnila u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině
ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00; 95% IS 0,až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib/simvastatin (n=148) mělo méně pacientů ischemické
kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97;
p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili bypass koronární artérie.

Ve skupině ezetimib/simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický
význam tohoto zjištění není jasný, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakoukoli
vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině
léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli novou
malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se
simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP ani studií IMPROVE-IT
potvrzena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce:
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě,
v uvedeném pořadí.

Biotransformace:
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce fáze II), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce fáze I) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 %
celkového množství léčivé látky v plazmě, v uvedeném pořadí. Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro
ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace:
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace:

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥6 let) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci <6 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥65 let) přibližně dvakrát vyšší než
u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených
ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.
Strana 17 (celkem 18)

Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater (skóre 5 nebo 6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci
přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou
poruchou funkce jater (skóre 7 až 9 podle Child-Pugh) byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou jaterní
nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice
ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre >9 podle Child-
Pugh) se nedoporučuje těmto pacientům Egitim podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se
zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší než u mužů (přibližně 20 %).
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u mužů i žen léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není
nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
používáním přípravku Egitim nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím
nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než
je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
nevykazoval žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Strana 18 (celkem 18)
Mikrokrystalická celulosa
Mannitol
Sodná sůl kroskarmelosy
Částečně substituovaná hyprolosa
Povidon
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a obsah balení

30 (3x10), 60 (6x10), 80 (8x10), 90 (9x10) nebo 100 (10x10) tablet v OPA/AL/PVC/Al blistru, papírová
krabička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

31/334/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.5.Datum posledního prodloužení registrace: 8.7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 1.