Effentora Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Obecný úvod
Fentanyl je vysoce lipofilní a může se velmi rychle absorbovat ústní sliznicí a pomaleji konvenční
gastrointestinální cestou. Fentanyl podléhá metabolismu prvního průchodu v játrech a střevnímu
metabolismu a jeho metabolity se nepodílejí na terapeutickém účinku fentanylu.

Effentora pracuje s technologií využívající efervescentní reakce, která zvyšuje rychlost a rozsah
fentanylu absorbovaného sliznicí dutiny ústní. Přechodné změny pH doprovázející efervescentní
reakci mohou optimalizovat rozpouštění
Doba zdržení podáníkritéria bioekvivalence.

Účinek poškození ledvin či jater na farmakokinetiku Effentory nebyl studován.

Absorpce:
Po orálním podání Effentory se fentanyl snadno absorbuje s absolutní biologickou dostupností 65%.
Absorpční profil Effentory je převážně výsledkem počáteční rychlé absorpce z ústní sliznice
s vrcholovými koncentracemi v plazmě po odběru vzorku žilní krve, kterého se dosahuje do hodiny po
orálním podání. Přibližně 50% celkové podané dávky se rychle absorbuje přes mukózu a je systémově
dostupné. Zbývající polovina celkové dávky je spolknuta a pomalu se absorbuje z gastrointestinálního
traktu. Přibližně 30 % z tohoto spolknutého množství prvním průchodu játry a střevem a stává se systémově dostupným.

Hlavní farmakokinetické parametry jsou uvedeny v následující tabulce:

Farmakokinetické parametry* u dospělých pacientů užívajících Effentoru

Farmakokinetický
parametr Effentora 400 mikrogramů

Absolutní
biologická dostupnost

65%
Podíl
absorbovaný transmukosálně

48%
Tmax
46,8
Cmax
1,02
AUC0-tmax
0,40
AUC0-inf
6,48
* Na základě vzorků žilní krve v plazmě. Sérové AUC a Cmax byly přibližně o 20 % a 30 % vyšší než plazmatické AUC resp. Cmax
v jednotlivých případech. Důvod způsobující tento rozdíl není znám.
** Údaje pro Tmax prezentované jako medián
Ve farmakokinetických studiích, které porovnávaly absolutní a relativní biologickou dostupnost
Effentory a perorálního transmukosálního fentanyl-citrátu absorpce fentanylu u Effentory expozicí, která byla o 30 % až 50 % vyšší než u orálního
transmukosálního fentanyl-citrátu. Jestliže přecházíte z jiného orálního fentanyl-citrátového přípravku,
je nutná nezávislá titrace dávky Effentory, protože se biologická dostupnost u jednotlivých přípravků
významně liší. U těchto pacientů je však možné zvážit výchozí dávku vyšší než 100 mikrogramů.

0.0.0.0.0.1.0.0.0.0.0.1.Doba po podání dávkyPrůměrné koncentrace v plazmě versus čas
Profily po jednotlivých dávkách EFFENTORY a OTFC u zdravých subjektů
Plazmové koncentrace fentanylu

Data OTFC byla upravena 400 mcg EFFENTORA
OTFC

V klinické studii pacientů s mukositidou stupně 1 byly pozorovány u Effentory rozdíly v expozici.
Cmax a AUC0-8 byly o 1% v prvním a 25% v druhém případě vyšší u pacientů s mukositidou
v porovnání s pacienty bez mukositidy. Zjištěné rozdíly nebyly klinicky signifikantní.

Distribuce
Fentanyl je vysoce lipofilní a dobře se distribuuje vaskulárním systémem s velkým aparentním
distribučním objemem. Po orálním podání Effentory podléhá fentanyl počáteční rychlé distribuci,
která představuje rovnováhu fentanylu mezi plazmou a vysoce perfúzními tkáněmi plíce
Vazba fentanylu na plazmatické proteiny činí 80 až 85%. Hlavním vazebním proteinem je alfa-1-acido
glykoprotein, ale do určité míry přispívá jak albumin, tak lipoproteiny. S acidózou roste volná frakce
fentanylu.

Biotransformace
V klinických studiích nebyly charakterizovány metabolické cesty po orálním podání Effentory.
Fentanyl je metabolizován v játrech a ve střevní sliznici na norfentanyl izoformou CYP3A4.
Norfentanyl nebyl ve studiích se zvířaty farmakologicky aktivní. Více než 90 % podané dávky
fentanylu se eliminuje biotransformací na N-dealkylované a hydroxylované neaktivní metabolity.

Eliminace
Po intravenózním podání fentanylu je močí bez změny vylučováno méně než 7 % podané dávky a
pouze asi 1 % se vylučuje nezměněné stolicí. Metabolity se vylučují hlavně močí, zatímco exkrece
stolicí je méně důležitá.

Po podání Effentory je terminální eliminační fáze fentanylu výsledkem redistribuce mezi plazmou a
kompartmentem hluboké tkáně. Tato fáze eliminace je pomalá, výsledkem je medián poločasu
konečné eliminace t1/2 přibližně 22 hodin po orálním podání efervescentní formy a přibližně 18 hodin
po intravenózním podání. Celková clearance fentanylu v plazmě po intravenózním podání je přibližně
42 l/h.

Linearita/nelinearita
Byla prokázána dávková proporcionalita od 100 mikrogramů do 1 000 mikrogramů.