Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil krka Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikapro systémovou aplikaci, antivirotika kléčbě infekce HIV,
kombinace, ATCkód: J05ARMechanismus působení a farmakodynamické účinky
Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu deoxyribonukleové disoproxilse konvertuje invivona tenofovir, nukleosidový monofosfát, adenosinmonofosfátu.
Emtricitabin atenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy avytvářejí trifosfát emtricitabinu
adifosfát tenofoviru. Invitrostudie ukázaly, že emtricitabin itenofovir mohou být zcela
fosforylované, když se spolu kombinují vbuňkách. Trifosfát emtricitabinu adifosfát tenofoviru
kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.
Trifosfát emtricitabinu idifosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA anebyla
prokázána mitochondriální toxicita invitroani invivo.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen votevřené, pozitivně a placebem kontrolované,
zkřížené studii QT sjednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3léčbami u 58zdravých subjektů
spolymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmaxpro efavirenz u subjektů sgenotypem
CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600mg po dobu 14dnů byla 2,25násobná oproti průměrné
hodnotě Cmaxpozorované u subjektů sgenotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi
koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc jsou
průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7ms a11,3ms
usubjektů sgenotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600mg po dobu 14dnů bod4.5Antivirová aktivita invitro
Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátůB AE, AG, C, D, F, G, J aNvykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F aG HIV-1. Tenofovir
vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G aO HIV-1. Jak
emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 aantivirový účinek
proti HBV.
Vkombinačních studiích hodnotících invitroantivirovou aktivitu efavirenzu aemtricitabinu společně,
efavirenzu atenofoviru společně aemtricitabinu atenofoviru společně byly pozorovány aditivní až
synergické antivirové účinky.
Rezistence
Rezistence na efavirenz může být selektována invitroamá za následek jednoduchou nebo
vícenásobnou substituci aminokyselin uHIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D aY181C. Nejčastěji
pozorovanou RT substitucí byla K103N uvirových izolátů od pacientů, ukterých došlo během
klinické studie efavirenzu knárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích
98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo225, ale snižší frekvencí ačasto jen vkombinaci sK103N.
Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin adelavirdin invitrodemonstrovaly, že substituce
K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.
Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem aNRTI je nízký díky různým cílovým vazebným
místům amechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem aPI je nízký
kvůli různým cílovým enzymům.
Invitroa uněkterých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo
tenofovir, zdůvodu substituce M184V nebo M184I vRT pro emtricitabin nebo substituce K65R
vRTtenofovir. Viry smutací M184V/I rezistentní naemtricitabin byly křížově rezistentní
nalamivudin, ale podržely si senzitivitu kdidanosinu, stavudinu, tenofoviru azidovudinu. Mutace
K65R může být také selektována abakaviremnebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost
ktěmto lékům plus lamivudinu, emtricitabinu atenofoviru. Tenofovir-disoproxilse nesmí používat
upacientů sHIV-1 smutací K65R. Obě mutace, K65R iM184V/I, zůstávají plně vnímavé
kefavirenzu. Navícbyla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E,
která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.
Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených sthymidinovým analogem zahrnovaly substituci M41L nebo L210W vRT, vykázaly sníženou citlivost na tenofovir-disoproxil.
Rezistence invivo V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxiljako jednotlivé
přípravky týdnuhodnotou HIV RNA400kopií/ml ve144.týdnu nebo sčasným vyřazením léčiv ze studie
-Mutace M184V/I se objevila u 2/19efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxila u 10/29skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxiluse skupinou
lamivudinu/zidovudinu u všech subjektů-Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
-Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od
13/1921/29vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce Tabulka3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne
Efavirenz+emtricitabi
n+tenofovir-disoproxil
zidovudin
Rezistence na efavirenz113 K103N8 K101E3 G190A/S2 Y188C/H1 V108I1 P225H02M184V/I2 K65RK07ETAM202 skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem uvšech pacientů.
1Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G 2Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilnalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence.
Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu aefavirenzpo 144 týdnů
apak přešly na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů spotvrzeným
zvýšenímvirové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených srezistencí na nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy, a to srezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy
K103N, V106V/I/M aY188Y/C v týdnu 240 disoproxilujiž měl substituce spojené srezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to
srezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou srezistencí na
emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil, a došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených
srezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu
180Kzískání dalších informací, které se týkají rezistence invivo, nahlédněte do souhrnu údajů
opřípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.
Klinická účinnost a bezpečnost
V144týdenní otevřené randomizované klinické studii santiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu,
emtricitabinu atenofovir-disoproxilunebo fixní kombinaci lamivudinu azidovudinu podávanou
dvakrát denně a efavirenz jednou denně disoproxildostali možnost pokračovat vrozšířené otevřené fázi studie sefavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-
disoproxilempodávaným nalačno. Kdispozici jsou údaje od 286 pacientů, kteří přešli na
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 znich předtím dostávalo efavirenz, emtricitabin
atenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo lamivudin/zidovudin a efavirenz. U subjektů z obou
původních léčebných skupin, které pak dostávaly efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
votevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká míra virové suprese. Po 96týdnech léčby
kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil zůstala u 82 % pacientů plazmatická
koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < 400 kopií/ml léčebného záměru Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie upacientů infikovaných HIV, která
srovnávala účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil santiretrovirovou terapií
sestávající nejméně ze dvou nukleosidových nebonukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy
neobsahovala všechny složky kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil emtricitabin atenofovir-disoproxilpodávána nalačno antiretrovirovéterapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří
složek kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxila byli, při vstupu do studie, virologicky
suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilantiretrovirovém režimu léčby srovnatelný spůvodním režimem léčby, byl udržen upacientů, kteří byli randomizováni kpřevodu na
kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilTabulka4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které bylapodávána
kombinaceefavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům svirovou supresí
vkombinované antiretrovirové terapii
Cílový parametr
Terapeutická skupina
Fixní
kombinaceefavirenz
/emtricitabin/tenofo
vir-disoproxil
Zůstává na
původním
režimu léčby
Rozdíl mezi fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofov
ir-disoproxil apůvodním
režimem léčby
Pacienti sHIV-1 RNA<50 kopií/ml
PVR M=Vyřazení179/181 M=Selhání179/203 Modifikované
LOCF
190/203 Pacienti sHIV-1 RNA<200kopií/ml
PVR M=Vyřazení181/181 M=Selhání181/203 PVR M: Chybějící
Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba,nebo přerušili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního pozorování LOCF
Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla
numericky nižší u pacientů převedených na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
[92,4% versus 94,0% pro PVR disoproxil a SBR pacienty; rozdíl četnost odpovědí byla 98,9% vs.97,4% pro kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
aSBR pacienty; rozdíl Podobný trend byl pozorován vanalýze podskupiny pacientů dříve léčených svýchozí hladinou HIV-
1RNA<75kopií/ml zretrospektivní kohortové studie viztabulka 5Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi interval spolehlivosti]<75kopií/ml, u nichž došlo kpřevedení léčby na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxildle typu předchozího antiretrovirového režimu
Předchozí komponenty
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
NNRTI
[96,8%;99,7%]
98,0% [92,3%;99,5%]
93,4% [76,2%, 98,3%]
Vsoučasnosti nejsou kdispozici údaje zklinických studií skombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilupacientů bez zkušenosti sléčbou nebo silně přeléčených
pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti skombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
upacientů, unichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace sjinými antiretrovirovými
léky.
Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV
Omezené klinické zkušenosti upacientů infikovaných zároveň HIV aHBV naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem vantiretrovirové kombinační terapii prokontrolu infekce
HIV má také za následek redukci HBVDNA Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pediatrické populace
do 18 let věku nebylyještě stanoveny.