sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dysfan 25 mg žvýkací tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje 25 mg sildenafilu ve formě sildenafil-citrátu.

Pomocné látky se známým účinkem: aspartam, laktóza

Jedna žvýkací tableta obsahuje 2,15 mg aspartamu a 66,9 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta

Bílá, trojúhelníková, bikonvexní žvýkací tableta s vyraženým "25" na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Dysfan je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou rozumíme
neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

Pro dosažení účinku přípravku Dysfan je nezbytné sexuální dráždění.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých:
Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální
aktivitou. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální
doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je
přípravek Dysfan užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem
na lačno (viz bod 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů (≥65 let) není nutná úprava dávek.

Porucha funkce ledvin
Dávkování popsané v odstavci "Použití u dospělých" se vztahuje na nemocné s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 mL/min).

Protože clearance sildenafilu je u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
<30 mL/min) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze
dávku postupně zvýšit na 50 mg či 100 mg.

Porucha funkce jater
Protože clearance sildenafilu je u nemocných s poruchou jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje se
zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku postupně zvýšit na 50 mg či mg.

Pediatrická populace
Přípravek Dysfan není určen pro děti a dospívající do 18 let.

Použití u nemocných užívajících jiné léčivé přípravky
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být u
nemocných, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP34 jako počáteční dávka užita dávka 25 mg
(viz bod 4.5).

Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti léčení alfa-blokátory stabilizováni na této
léčbě z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit
zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4. a 4.5).

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety je třeba rozžvýkat, než jsou polknuty.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu
(cGMP) (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli
formě je proto kontraindikováno.

Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají být užívány muži, pro které není
sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako jsou
nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Přípravek Dysfan je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteriální přední
ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda souvisela tato příhoda s
předchozím užitím inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, a proto jeho použití je
u nich kontraindikováno do doby, než budou k dispozici další informace: težká porucha funkce jater,
hypotenze (TK <90/50 mmHg), cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v současné anamnéze
a také známé hereditární degenerativní onemocnění sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá
část těchto nemocných má genetické postižení retinální fosfodiesterázy).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno stanovit diagnózu erektilní dysfunkce a definovat možné příčiny, je třeba u nemocného
získat anamnézu a provést fyzikální vyšetření předtím, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta,
protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vasodilatační
vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním
sildenafilu mají lékaři bedlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být
těmito vasodilatačními účinky negativně ovlivněno, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou. Mezi
pacienty se zvýšenou citlivostí na vasodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve z levé komory
(např. při aortální stenóze, hypertrofické obstrukční kardiomyopatii) nebo pacienti se vzácným
syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace
krevního tlaku.

Přípravek Dysfan zvyšuje hypotenzní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně
infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové
hemorrhagie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím
sildenafilu.
Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory. Řada
hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo
krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Nelze určit, zda tyto příhody lze přímo
vztáhnout k těmto faktorům nebo dalším jiným faktorům.

Priapismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s
anatomickou deformací penisu (jakou je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyroneova choroba) nebo
u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, vícečetný
myelom nebo leukémie).

Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.
Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence.

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky
na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či jinými léčbami erektilní dysfunkce nebyla
zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy zraku
(viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i z observační
studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického
nervu (NAION) (viz bod 4.8). Je nutné pacienty poučit, aby v případě náhlé poruchy zraku přestali
přípravek Dysfan užívat a okamžitě vyhledali lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože současné podání
může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může s nejvyšší
pravděpodobností objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba
sildenafilem, mají být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu
minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou
25 mg (viz bod 4.2). Navíc je třeba pacienty poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální
hypotenze.

Účinek na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek dihydrát
nitroprussidu sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu
pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu
těmto pacientům nutné bedlivě zvážit.

Ženy
Přípravek Dysfan není indikován k použití u žen.

Přípravek Dysfan obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Dysfan obsahuje aspartam
Aspartam se po perorálním podání hydrolyzuje v gastrointestinálním traktu. Jedním z hlavních produktů
hydrolýzy je fenylalanin.

Přípravek Dysfan obsahuje sodík
Přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v každé žvýkací tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Dysfan obsahuje draslík
Přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v každé žvýkací tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez draslíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto isoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při současném
podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin). Ačkoli nebylo pozorováno
zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při současném užití sildenafilu s inhibitory
CYP3A4 má být jako úvodní dávka podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo za ustáleného stavu k 300 %
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1 000 % (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným
účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru.
Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není
doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin
přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a
210% zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru
(viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako jsou ketokonazol nebo itrakonazol,
budou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se specifickým inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo za ustáleného stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl
prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg), zdravým dobrovolníkům došlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolismu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současné léčby na farmakokinetiku sildenafilu,
pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin),
inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory
kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-450 (jako např.
rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo současné podávání
endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i
CYP2C19) za ustáleného stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem za ustáleného stavu (80 mg 3x
denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při současném podávání se
silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat výraznější snížení plazmatických koncentrací
sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není
pravděpodobné, že by sildenafil změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. theofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když byly
inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
umocňuje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při současném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
jejich současné podání může u citlivých jedinců vést k symptomatické hypotenzi. Ta se s nejvyšší
pravděpodobností může objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí u pacientů s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli
stabilizováni na léčbě doxazosinem, byl současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a
sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie u této populace bylo pozorováno průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při
současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se
vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato
hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

U zdravých dobrovolníků sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory, blokátory
receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vasodilatačně a centrálně účinkující), blokátory
adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a blokátory alfa-adrenoreceptorů, se neprokázal
žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými
užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván
s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k dodatečnému snížení systolického krevního tlaku vleže
o 8 mmHg. Odpovídající dodatečné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto
hodnoty dodatečného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány,
pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v rovnovážném stavu inhibitorů HIV protézy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo současné podávání sildenafilu za rovnovážného stavu (mg 3x denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8 % vzestup AUC bosentanu a 42 %
vzestup Cmax bosentanu.

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s
hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Dysfan není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.

Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách
100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dysfan může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem.
Nemocní mají proto znát svoji reakci na přípravek Dysfan dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo
obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil přípravku Dysfan byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v 74 dvojitě
zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u
pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření nosní
sliznice, závratě, nevolnost, nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení sildenafilu na trh byly získány v období delším než 10 let.
Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a
nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce jsou podle orgánových systémů a frekvencí seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí
účinky, které se vyskytly v klinických studiích s frekvencí vyšší než u placeba (velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 a <1/10), méně časté (≥1/1 000 a <1/100), vzácné (≥1/10 000 a <1/1 000). V každé skupině
frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s frekvencí vyšší než u placeba z
kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh
Třídy
orgánových
systémů
velmi časté
(≥1/10)
časté
(≥1/100 a ˂1/10)
méně časté
(≥1/1 000 a ˂vzácné
(≥1/10 000 a ˂1/1 000)
Infekce a
infestace
rinitida
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy závrať somnolence,
hypestezie
cévní mozková
příhoda, tranzitorní
ischemická ataka,
záchvat*, opakování
záchvatu*, synkopa
Poruchy oka změny barevného
vidění**, poruchy
vidění, rozmazané
vidění
poruchy slzení***,
bolest oka, fotofobie,
fotopsie, oční
hyperemie, zraková
percepce jasu,
konjuktivitida
nearteritická přední
ischemická neuropatie
optického nervu
(NAION)*, retinální
cévní okluze*, retinální
krvácení,
arteriosklerotická
retinopatie, porucha
sítnice, glaukom,
defekt zorného pole,
diplopie, snížená
zraková ostrost,
myopie, astenopie,
sklivcové zákalky,
porucha duhovky,
mydriáza, halo efekt,
edém oka, otok oka,
porucha oka,
hyperemie spojivky,
podráždění oka,
abnormální pocit v
oku, edém očního
víčka, změny
zabarvení skléry
Poruchy ucha a
labyrintu
závratě, tinitus hluchota
Srdeční poruchy tachykardie,
palpitace
náhlá srdeční smrt*,
infarkt myokardu,
komorové arytmie*,
fibrilace síní,
nestabilní angina
pectoris
Cévní poruchy zrudnutí, návaly
horka
hypertenze,
hypotenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Zduření nosní
sliznice
epistaxe, zduření
vedlejší nosní dutiny
Pocit stažení hrdla,
otok nosní sliznice,
suchost v nosu
Gastrointestinální
poruchy
nauzea, dyspepsie gastroezofageální
refluxní choroba,
zvracení, bolest
horní poloviny
břicha, sucho v
ústech
orální hypestezie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS)*,
toxická epidermální
nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgie, bolest v
končetinách

Poruchy ledvin a
močových cest
hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
penilní hemoragie,
priapismus*,
hematospermie,
zvýšená erekce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
bolest na hrudi,
únava, pocit horka
podrážděnost
Vyšetření zvýšená srdeční
frekvence

*hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh
**distorze barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
***poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až do 800 mg byly nežádoucí účinky podobné
nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, avšak jejich incidence a závažnost byla
zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšení účinnosti, ale zvyšovala se četnost
nežádoucích účinků (bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, kongesce nosu, alterace vidění).

V případech předávkování je, dle potřeby, nutno zavést standardní podpůrná opatření. Nelze
předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se ve vysoké míře váže na
plazmatické bílkoviny a nevylučuje se močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky používané při poruchách erekce.
ATC kód: GO4B E
Mechanismus účinku
Sildenafil představuje perorální formu léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem je při erekci penisu uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, jehož
výsledkem jsou zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), které vedou k uvolnění
hladkého svalstva v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil působí na erekci na periferii.
Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně
stupňuje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci
dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto
je pro zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nezbytná sexuální
stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek
je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé formy fosfodiesteráz. Má také 10x vyšší selektivitu k
PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. V nejvyšších doporučených
dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu k PDE5 než
PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k PDE5 oproti
PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní pletysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití sildenafilu
střední doba pro dosažení erekce o 60 % rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min. (rozmezí 37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci odpovědí na sexuální stimulaci
ještě 4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku vleže
8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vasodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšení
hladin cGMP v hladké svalovině cév. Jednotlivé perorální dávky sildenafilu až do 100 mg neměly u
zdravých dobrovolníků žádný klinicky významný účinek na EKG.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u 14 pacientů
s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza vyšší než 70 % minimálně na jedné
koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a diastolického
krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl o 9 %. Sildenafil
neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu
(kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky významné
rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v
rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici. Sildenafil
nemá žádný vliv na zrakovou ostrost ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované studii
u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné významné změny při provedených očních vyšetřeních
(zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův
perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla perorální dávka 100 mg žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermií (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podáván více než 8000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly
zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %),
diabetici (20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy
(0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií
(3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií, nebo nebyly dostatečně zastoupeny:
nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater
a nemocní s jistými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s
dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % po použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní
dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší
nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální
prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvala
bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sildenafilem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se po podání
perorální dávky ve stavu na lačno dosahuje za 30-120 minut (průměr 60 minut). Průměrná absolutní
biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky
sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním Tmax o minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem za rovnovážného stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci
do tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní
cirkulující metabolit N-desmetyl se z 96 % váží na plazmatické proteiny, má to za následek průměrnou
maximální hodnotu plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nmol). Vazba na proteiny
nezávisí na celkové koncentraci léku.
U zdravých dobrovolníků, jimž byl sildenafil podán (jednorázová dávka 100 mg), bylo v ejakulátu minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměrně 188 ng) podané dávky.

Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních isoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci
vůči PDE5 ve výši přibližně 50% mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje, s
terminálním poločasem přibližně 4 hodin.

Eliminace
Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3-5 hod. Po
perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla přibližně
o 90% vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve srovnání se
zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny plazmy závislému
na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 40 %.

Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední AUC
a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla o 126 %, resp. 73 % ve srovnání s hodnotami věkově
srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké
mezi subjektové variabilitě statisticky významné. U dobrovolníků se závažnou poruchou ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min) byla clearance sildenafilu snížena. To mělo za následek vzestup AUC
a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez renální poruchy. Došlo
navíc k podstatnému zvýšení hodnot AUC a Cmax o 79 % resp. 200 % pro N-desmetyl metabolit.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh klasifikace A a B) byla clearance
sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání s hodnotami
věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu u nemocných
se závažnou jaterní poruchou nebyla studována.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity opakované dávky,
genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity, neprokázaly žádná zvláštní
riziko pro člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Draselná sůl polakrilinu, koloidní bezvodý oxid křemičitý, monohydrát laktózy, povidon K-30, aspartam
(E951), sodná sůl kroskarmelosy, aroma máty peprné, magnesium-stearát, hydroxid draselný (k úpravě
pH) nebo kyselina chlorovodíková (k úpravě pH).

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PCTFE/Al blistr

Velikost balení: 2 žvýkací tablety.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/461/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 7.