Dulsevia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA).
Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární
hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek
duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním
nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba depresivní poruchy: Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo
158 pacientů (1 285 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost
duloxetinu při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech
randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou
dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu
prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Duloxetin prokázal statistickou superioritu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-
D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také
statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D >25).

Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem v dávce 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající
duloxetin 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin
60 mg jednou denně prokázala statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem (p = 0,004)
v hodnocení hlavního cíle studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu.
Incidence relapsu během následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě
duloxetinu a 29 % v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
(p < 0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí
otevřené (open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese
u 14,4 % pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem (p < 0,001).

Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg podávaného jednou denně
u starších pacientů s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály



HAM-D17 u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg
jednou denně byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých.
Nicméně data týkající se podání maximální dávky 120 mg starším pacientům jsou omezená, a proto je
při léčbě této populace nutná zvýšená opatrnost.

Léčba generalizované úzkostné poruchy: Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad
placebem ve všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené
placebem kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou
úzkostnou poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem měřeno zlepšením celkového
skóre na škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového funkčního narušení
škály SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší
u duloxetinu ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A,
duloxetin prokázal srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Duloxetin v dávce 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky
signifikantní superioritu nad placebem (p < 0,001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu.
Incidence relapsu v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a
42 % při placebu.

Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (> 65 let)
s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky
signifikantní superioritu celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání
s pacienty léčenými placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg duloxetinu jednou denně u starších
pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími
dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg
denně) jsou omezené a z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována
opatrnost.

Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších 7 let. Byly provedeny dvě randomizované dvojitě
zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let
(viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní fázi v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou
(fluoxetin) následovanou šestiměsíční pokračující léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou (fluoxetin 20-40 mg) nedošlo od počátku léčby do
závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na
stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení léčby pro nežádoucí
účinky bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími fluoxetin, většinou
z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování (duloxetin [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Během celého 36týdenního trvání studie
z 333 pacientů randomizovaných na začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na
fluoxetin projevilo suicidální chování (incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a rok
pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba na duloxetin,
projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie
u 272 pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní
akutní placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím.
Ve studii bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg
jednou denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno
statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre
závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem
a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky



významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů,
kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během
pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů
a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny (viz též body 4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární
účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti
randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední
změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce
30 mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým
bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, diabetické
neuropatické bolesti a generalizované úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.