Duloxetine lilly Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, antidepresiva, jiná antidepresiva. Kód ATC:
N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární
hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek
duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním
nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Depresivní porucha: Přípravek Duloxetine Lilly byl studován v klinickém programu, kterého se
zúčastnilo 3 158 pacientů Účinnost přípravku Duloxetine Lilly při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve
všech třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně
stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost
přípravku Duloxetine Lilly prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi
randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou
dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Přípravek Duloxetine Lilly prokázal statistickou superioritu nad placebem při měření zlepšení
celkového skóre 17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese Rating Scale HAM-Dléčbu a remise byly také statisticky významně vyšší v případě přípravku Duloxetine Lilly ve srovnání s
placebem. Pouze malá část pacientů zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi

Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
přípravkem Duloxetine Lilly 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající
přípravek Duloxetine Lilly 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších měsíců. Duloxetine Lilly 60 mg jednou denně prokázal statisticky významnou převahu ve srovnání s
placebem dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla
17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
otevřené průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u
14,4 % pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek přípravku Duloxetine Lilly 60 mg jednou denně u
starších pacientů s depresí HAMD17 u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost přípravku
Duloxetine Lilly 60 mg jednou denně byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u
mladších dospělých. Nicméně data týkající se podání maximální dávky pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této populace nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha: Přípravek Duloxetine Lilly prokázal statisticky významnou
superioritu nad placebem ve všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované,
dvojitě zaslepené placebem kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů
s generalizovanou úzkostnou poruchou.

Přípravek Duloxetine Lilly prokázal statisticky významnou superioritu nad placebem měřeno
zlepšením celkového skóre na škále HAM-A funkčního narušení škály SDS také vyšší u přípravku Duloxetine Lilly ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre
na škále HAM-A, přípravek Duloxetine Lilly prokázal srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
přípravkem Duloxetine Lilly randomizováni k následující léčbě buď přípravkem Duloxetine Lilly
nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Přípravek Duloxetine Lilly 60 mg až 120 mg podávaný
jednou denně prokázal statisticky významnou superioritu nad placebem měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období
byla 14 % u přípravku Duloxetine Lilly a 42 % při placebu.

Účinnost 30-120 mg pacientů statisticky signifikantní zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání
s pacienty léčenými placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg přípravku Duloxetine Lilly jednou
denně u starších pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve
studiích s mladšími dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální
dávku doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest: Účinek přípravku Duloxetine Lilly v léčbě diabetické
neuropatické bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických placebem
kontrolovaných studiích, které trvaly 12 týdnů s fixní dávkou u dospělých neuropatickou bolestí trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostická kritéria depresivní
epizody byli ze studie vyloučeni. Primární parametr byla týdenní střední hodnota 24hodinové
průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním diáři na 11bodové Likertově
stupnici.

Ve srovnání s placebem v obou studiích přípravek Duloxetine Lilly 60 mg jednou denně a 60 mg
dvakrát denně signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu
léčby. Rozdíl ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti
o aspoň 30 % bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 %
pacientů s placebem. Odpovídající počty pro snížení minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %.
Hodnoty klinické odpovědi u pacienta v průběhu léčby vyskytla somnolence. U pacientů, u kterých somnolence nevyskytla, byla
klinická odpověď pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi
placebo. Výskyt klinické odpovědi u pacientů se somnolencí byl 60 % pacientů léčených duloxetinem
a 30 % u pacientů léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 %
v průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu přípravkem Duloxetine Lilly v dávce 60 mg jednou denně, udrženo po
následujících 6 měsíců, měřeno položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory

Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů do 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty
s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating
Scale-Revised duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní
akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování 1/220 [0,5%]na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin projevilo suicidální chování upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetinpacient, který byl převeden z placeba na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní
placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii
bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou
denně na vyšší dávky statisticky signifikantní zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre
závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky
významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů,
kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během
pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů a
rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny
Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců 30mg/60 mg bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Duloxetine Lilly u všech podskupin pediatrické populace v následujících terapiích: léčba
depresivní poruchy, léčba generalizované úzkostné poruchy a léčba diabetické periferní neuropatické
bolesti. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.