Dulasolan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován
oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací.
Farmakokinetika duloxetinu vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně 50 – %), částečně kvůli pohlaví, věku, kuřáckým návykům a typu metabolizátora CYP2D6.

Absorpce
Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s Cmax za 6 hodin po podání dávky.
Absolutní perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v
průměru 50 %). Jídlo prodlužuje dobu nutnou pro dosažení maximální koncentrace z 6 na
10 hodin a nepatrně snižuje míru absorpce (asi 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický
význam.

Distribuce
Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na
albumin, tak i na α- l- kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou
funkcí ledvin nebo jater.

Biotransformace
Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí. Oba
cytochromy P450 - 2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového
konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6-methoxyduloxetinu.
Na základě studií in vitro jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za
farmakologicky neaktivní.
Farmakokinetika duloxetinu u pacientů, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2D6, nebyla
speciálně zkoumána. Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u
těchto pacientů vyšší.



Eliminace
Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po
intravenózním podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do l/hod (v průměru 36 l/hod). Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance
duloxetinu v rozmezí od 33 do 261 l/hod (v průměru 101 l/hod).

Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v
plazmě je u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou
farmakokinetické rozdíly mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám
doporučeno užívat nižší dávky.

Věk: mezi mladšími a staršími pacientkami (≥ 65 let) byly identifikovány farmakokinetické
rozdíly (AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i
když magnituda těchto změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování.
Všeobecně se při léčbě starší populace doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin: pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří
jsou na dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty Cmax a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými
jedinci. Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin omezené.

Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní
choroba (třída B Child Pughovy klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá
plazmatická clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a
hodnota AUC byla 3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním.
Farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou
poruchou funkce jater studována.

Kojící matky: Dispozice duloxetinu byla studována u 6 žen v laktaci, v období nejdříve týdnů po porodu. Duloxetin je detekovatelný v mateřském mléce, a ustálené koncentrace v
mateřském mléce dosahují přibližně jedné čtvrtiny plazmatických koncentrací. Při dávce mg dvakrát denně je množství duloxetinu v mateřském mléce přibližně 7 μg/den. Laktace
neovlivňuje farmakokinetiku duloxetinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatrických pacientů ve věku od do 17 let s depresivní poruchou po perorálním podání 20–120 mg v dávkování jednou
denně byla charakterizována pomocí populačních modelových analýz na základě údajů z studií. Modelové předpovědi ustálených koncentrací duloxetinu v plazmě u pediatrických
pacientů byly většinou v rozmezí koncentrací pozorovaných u dospělých pacientů.