Dulasolan Bezpečnost (v těhotenství)

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dulasolan 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje duloxetinum 60 mg (jako duloxetini hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 104,74–141,83 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1, neprůhledné modré víčko tobolky s bílým potiskem „DLX“
a neprůhledné zelené tělo tobolky s potiskem „60 mg“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba depresivní poruchy.
Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti.
Léčba generalizované úzkostné poruchy.

Přípravek Dulasolan je indikován k léčbě dospělých.
Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Depresivní porucha
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle.
V klinických studiích byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg
jednou denně až do maximální dávky 120 mg/den. Neexistuje však žádný klinický důkaz,
který by naznačoval, že pacientům nereagujícím na počáteční doporučenou dávku prospěje
její zvyšování.
Odpověď na léčbu lze obvykle pozorovat po 2-4 týdnech léčby.
Po stabilizaci antidepresivní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika
měsíců, aby se zabránilo relapsu. U pacientů odpovídajících na léčbu duloxetinem a s
anamnézou opakovaných depresivních epizod může být zvážena další dlouhodobá léčba v
dávce od 60 do 120 mg/den.

Generalizovaná úzkostná porucha
Doporučená zahajovací dávka u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg


jednou denně, nezávisle na jídle. U pacientů bez dostatečné odpovědi má být dávka
zvýšena na 60 mg/den, což je obvyklá udržovací dávka u většiny pacientů.
U pacientů s průvodní depresivní poruchou je zahajovací a udržovací dávka 60 mg jednou
denně (viz také výše uvedené doporučené dávkování).
Dávky do 120 mg denně byly prokázány jako účinné a byly hodnoceny z hlediska
bezpečnosti v klinických studiích. U pacientů může být v případě nedostatečné odpovědi na
dávku 60 mg zváženo zvýšení dávky až na 90 nebo 120 mg. Zvyšování dávky má být
založeno na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Dávka 30 mg denně není dosažitelná s použitím tohoto přípravku. V takových případech jsou
k dispozici jiné přípravky s obsahem duloxetinu.

Po stabilizaci terapeutické odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika
měsíců, aby se zabránilo relapsu.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle.
V klinických studiích byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg
jednou denně do maximální dávky 120 mg/den v rovnoměrně rozdělených dávkách.
Plazmatické koncentrace duloxetinu vykazují velkou interindividuální variabilitu (viz bod
5.2). U pacientů, kteří dostatečně nereagují na léčbu dávkou 60 mg, může být prospěšné
zvýšení dávky.
Odpověď na léčbu má být vyhodnocena po dvou měsících. U pacientů s nedostatečnou
počáteční odpovědí je po této době již další odpověď nepravděpodobná.
Přínos léčby má být pravidelně (nejméně každé tři měsíce) vyhodnocován (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Pouze vyšší věk není u starších pacientů důvodem pro úpravu dávkování. Nicméně
stejně jako u jiných přípravků je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů,
zejména při podávání duloxetinu v dávce 120 mg denně při léčbě depresivní poruchy
nebo generalizované úzkostné poruchy, kde jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Dulasolan nesmí užívat pacienti s onemocněním jater, které způsobuje poruchu
funkce jater (viz bod 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu je 30 až ml/min) není třeba dávkování upravovat. Přípravek Dulasolan nesmí užívat pacienti s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Duloxetin se nemá používat u dětí a dospívajících ve věku do 18 let k léčbě depresivní poruchy
vzhledem k nejistotě ohledně bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.4, 4,8 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě generalizované úzkostné poruchy u pediatrických
pacientů ve věku 7-17 let nebyla stanovena. Aktuální dostupné údaje jsou uvedeny v bodech
4.8, 5.1 a 5.2.
Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti nebyla
stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Ukončení léčby
Léčba nemá být ukončena náhle. Při ukončování léčby přípravkem Dulasolan má být dávka
snižována postupně v průběhu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko


možných příznaků z vysazení (viz body 4.4 a 4.8). Jestliže se po snížení dávky nebo po
ukončení léčby objeví příznaky nesnášenlivosti, může být zvážen návrat k předchozí
předepsané dávce. Následně může lékař ve snižování dávky dále pokračovat, ale pomalejším
tempem.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku léčivého přípravku
uvedenou v bodě 6.1.
- Současné podávání přípravku Dulasolan a neselektivních ireverzibilních inhibitorů
monoaminoxidázy (IMAO) je kontraindikováno (viz bod 4.5).
- Onemocnění jater způsobující poruchu funkce jater (viz bod 5.2).
- Přípravek Dulasolan se nesmí užívat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo
enoxacinem (tj. se silnými inhibitory CYP1A2), protože tato kombinace způsobuje
zvýšení plazmatických koncentrací duloxetinu (viz bod 4.5).
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).
- Zahájení léčby přípravkem Dulasolan je kontraindikováno u pacientů s nekontrolovanou
hypertenzí, protože může vystavit tyto pacienty potenciálnímu riziku hypertenzní krize (viz
body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření při podávání

Mánie a záchvaty
Přípravek Dulasolan je třeba podávat s opatrností pacientům, v jejichž anamnéze je
mánie nebo diagnóza bipolární poruchy a/nebo záchvatů.

Mydriáza
V souvislosti s duloxetinem byla zaznamenána mydriáza. Proto je nutno dbát opatrnosti, má-li
být přípravek Dulasolan předepisován pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo při
riziku akutního glaukomu s úzkým úhlem.

Krevní tlak a srdeční frekvence
U některých pacientů bylo podávání duloxetinu spojeno se zvýšením krevního tlaku a
klinicky významnou hypertenzí. Může to být způsobeno noradrenergním účinkem
duloxetinu. Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy hypertenzní krize, zvláště u
pacientů s preexistující hypertenzí. U pacientů s hypertenzí a/nebo jiným kardiálním
onemocněním se proto doporučuje monitorovat krevní tlak, obzvláště v průběhu prvního
měsíce léčby. U pacientů, u kterých by jejich zdravotní stav byl ohrožen zrychlenou
srdeční frekvencí nebo zvýšeným krevním tlakem, má být duloxetin používán se zvýšenou
opatrností. Zvýšená opatrnost je také zapotřebí, pokud je duloxetin užíván společně s
léčivými přípravky, které mohou ovlivnit jeho metabolismus (viz bod 4.5). U pacientů, u
kterých se při užívání duloxetinu projevilo setrvalé zvýšení krevního tlaku, má být zvážena
redukce dávky nebo postupné vysazení duloxetinu (viz bod 4.8). U pacientů s
nekontrolovanou hypertenzí léčba duloxetinem nesmí být zahájena (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na hemodialýze (clearance kreatininu <30 ml/min)
dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace duloxetinu. V případě pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin – viz bod 4.3. Informace o pacientech s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin – viz bod 4.2.

Serotoninový syndrom


Stejně jako u ostatních serotonergních látek se může při léčbě duloxetinem vyskytnout
serotoninový syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zvláště při současném užívání dalších
serotonergních látek (včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů), látek, které
narušují serotoninový metabolizmus, jako jsou IMAO, nebo antipsychotik a dalších antagonistů
dopaminu, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a
4.5).
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např.
agitovanost, halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, nestabilní krevní tlak,
hypertermii), nervosvalové poruchy (např. hyperreflexii, poruchy koordinace) a/nebo
gastrointestinální příznaky (např. nauzeu, zvracení, průjem).
Je-li současné užívání duloxetinu a dalších serotonergních látek, které mohou ovlivňovat
serotonergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatněné,
doporučuje se pečlivé sledování pacienta, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávek.

Třezalka
K nežádoucím účinkům může častěji docházet při současném užití přípravku Dulasolan a
přípravků z léčivých rostlin obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Sebevražda
Depresivní porucha a generalizovaná úzkostná porucha
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškození a
sebevraždy (sebevražedné příhody). Toto riziko přetrvává, dokud nenastane signifikantní
remise. Protože zlepšení stavu nemusí nastat v několika prvních i dalších týdnech léčby,
pacienti mají být pečlivě monitorováni, dokud se toto zlepšení nedostaví. Zvýšené riziko
sebevraždy v časném stadiu zotavování je všeobecnou klinickou zkušeností.
Další psychiatrické stavy, k jejichž léčbě je přípravek Dulasolan určen, mohou být také spojeny
se zvýšeným rizikem sebevražedných příhod. Tyto stavy se kromě toho mohou vyskytovat také
společně s depresivní poruchou. Proto u pacientů s dalšími psychiatrickými poruchami mají být
dodržována stejná opatření jako při léčbě pacientů trpících depresivní poruchou.
U pacientů s anamnézou sebevražedného jednání a u pacientů vykazujících významný
stupeň sebevražedných myšlenek před zahájením léčby je vyšší riziko sebevražedných
myšlenek nebo sebevražedného chování. Tito pacienti mají být v průběhu léčby pečlivě
sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických hodnocení použití antidepresiv
u psychiatrických onemocnění prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedného chování při
léčbě antidepresivy ve srovnání s placebem u pacientů mladších 25 let.
Během léčby duloxetinem nebo brzy po jejím ukončení byly zaznamenány případy
sebevražedných myšlenek a sebevražedného jednání (viz bod 4.8).
Součástí terapie má být bedlivé sledování pacientů a zejména vysoce rizikových pacientů
na začátku medikamentózní léčby nebo při změnách dávkování. Pacienti (a jejich
opatrovníci) mají být upozorněni na nutnost monitorování jakéhokoli klinického zhoršení,
suicidálního chování nebo myšlenek a nezvyklých změn v chování, a v případě jejich
výskytu na nutnost okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Stejně jako u jiných přípravků s podobným farmakologickým účinkem (antidepresiva) byly i
při léčbě duloxetinem a krátce po jeho vysazení popsány ojedinělé případy výskytu
sebevražedných myšlenek a chování. Rizikové faktory týkající se sebevraždy při depresi viz
výše. Lékaři mají pacienty vybízet, aby kdykoliv uvedli, mají-li jakékoliv rušivé myšlenky
nebo pocity.

Použití u dětí a dospívajících mladších 18 let
Dulasolan se nemá používat při léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Sebevražedné
chování (sebevražedné pokusy, sebevražedné myšlenky) a nepřátelství (především agrese,
opoziční chování a hněv), byly častěji pozorovány v klinických studiích u dětí a dospívajících
léčených antidepresivy, v porovnání s dětmi léčenými placebem. Jestliže je přece jen na základě
klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, musí být pacient pečlivě monitorován s ohledem na výskyt


příznaků sebevražedného chování (viz bod 5.1). Mimo to chybí údaje o bezpečnosti
dlouhodobého podávání u dětí a dospívajících s ohledem na růst, dospívání a kognitivní a
behaviorální vývoj (viz bod 4.8).

Krvácení
Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) včetně duloxetinu, byly
zaznamenány krvácivé projevy, jako je ekchymóza, purpura a gastrointestinální krvácení.
Duloxetin může zvýšit riziko poporodního krvácení (viz bod 4.6). Je třeba dbát opatrnosti u
pacientů, kteří používají antikoagulancia a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci
trombocytů (např. NSAID nebo kyselinu acetylsalicylovou (ASA)), a také u pacientů
náchylných ke krvácení.

Hyponatremie
Při podávání duloxetinu byla hlášena hyponatremie, včetně případů s nižší hladinou sodíku
než 110 mmol/l. Hyponatremie může být způsobena syndromem nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH). Většina případů hyponatremie byla hlášena u starších
pacientů, obzvláště při současném výskytu porušené rovnováhy tekutin anebo při
predispozici k ní. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku
hyponatremie, jako jsou starší pacienti, pacienti s cirhózou nebo dehydratovaní pacienti nebo
pacienti léčení diuretiky.

Ukončení léčby
Při ukončení léčby jsou příznaky z vysazení časté, zvláště je-li léčba ukončena náhle (viz bod
4.8). V klinických studiích se při náhlém ukončení léčby objevily nežádoucí účinky přibližně u
45 % pacientů léčených duloxetinem a 23 % pacientů léčených placebem. Riziko příznaků z
vysazení, pozorované u SSRI a SNRI, může být závislé na různých faktorech zahrnujících
délku léčby, dávku a rychlost redukce dávky. Nejčastěji hlášené účinky jsou vyjmenovány v
bodu 4.8. Obecně jsou tyto příznaky mírné až střední intenzity, u některých pacientů však
mohou být vážnější. Obvykle se objevují v průběhu prvních několika dnů po ukončení léčby,
velmi vzácně ovšem byly tyto účinky popsány u i pacientů, kteří neúmyslně zapomněli užít
dávku. Obecně tyto účinky samy mizí v průběhu 2 týdnů, ačkoliv u některých jednotlivců může
být jejich trvání prodlouženo (2-3 měsíce nebo více). Při ukončování léčby se proto doporučuje
snižovat dávku duloxetinu postupně v průběhu nejméně dvou týdnů podle potřeb pacienta (viz
bod 4.2).

Starší pacienti
O použití duloxetinu v dávce 120 mg u starších pacientů s depresivní poruchou a s
generalizovanou úzkostnou poruchou jsou pouze omezené údaje. Proto je třeba při léčbě
starších pacientů maximální denní dávkou dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Akatizie/psychomotorický neklid
Použití duloxetinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným
nebo stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat spojenou s neschopností zůstat klidně
sedět či stát. Nejpravděpodobnější výskyt těchto účinků je v průběhu prvních několika týdnů
léčby. U pacientů s těmito příznaky může být další zvyšování dávky škodlivé.

Léčivé přípravky obsahující duloxetin
Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (léčba diabetické
neuropatické bolesti, depresivní porucha, generalizovaná úzkostná porucha a stresová močová
inkontinence). Je nutné se vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravků současně.

Hepatitida/zvýšení hladiny jaterních enzymů
Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy poškození jater, včetně závažného zvýšení
hladiny jaterních enzymů (>10 násobek horní hranice normy), hepatitidy a žloutenky (viz
bod 4.8). Většina z nich se objevila v průběhu prvních měsíců léčby. Charakter poškození


jater byl převážně hepatocelulární. Duloxetin má být podáván s opatrností u pacientů
léčených dalšími léčivými přípravky spojovanými s poškozením jater.

Sexuální dysfunkce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce
(viz bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i
po přerušení léčby SSRI/SNRI.

Sacharóza
Enterosolventní tvrdé tobolky přípravku Dulasolan obsahují sacharózu. Pacienti se
vzácnými vrozenými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy
a galaktózy, nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminoxidázy (IMAO)
Vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu se duloxetin nesmí užívat v kombinaci
s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminoxidázy (IMAO) nebo po dobu
nejméně 14 dní po ukončení léčby IMAO. S ohledem na biologický poločas duloxetinu lze
léčbu IMAO zahájit nejdříve 5 dní po vysazení přípravku Dulasolan (viz bod 4.3).
Současné podávání přípravku Dulasolan se selektivními reverzibilními IMAO, jako je
moklobemid, se nedoporučuje (viz bod 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilní neselektivní
IMAO a pacientům léčeným přípravkem Dulasolan se nemá podávat (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP 1AVzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, současné podávání
duloxetinu se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně zvyšuje koncentraci duloxetinu.
Fluvoxamin (100 mg jedenkrát denně) – silný inhibitor CYP1A2 – snížil zdánlivou
plazmatickou clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUCo-t zvýšil 6násobně. Proto
přípravek Dulasolan nesmí být podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP1A2, jakým
je fluvoxamin (viz bod 4.3).

Léky ovlivňující CNS
Riziko při podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími na CNS nebylo
systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Opatrnost se doporučuje
při podávání přípravku Dulasolan v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo
látkami, včetně alkoholu a sedativních přípravků (např. benzodiazepiny, morfinomimetika,
antipsychotika, fenobarbital, sedativní antihistaminika).

Serotonergní látky
Ve vzácných případech byl serotoninový syndrom zaznamenán u pacientů, kteří užívali
SSRI/SNRI současně se serotonergními látkami. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek
Dulasolan podáván současně se serotonergními látkami jako jsou SSRI, SNRI, tricyklickými
antidepresivy jako klomipramin nebo amitriptylin, IMAO jako moklobemid nebo linezolid,
třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), nebo triptany, tramadolem, pethidinem a
tryptofanem (viz bod 4.4).

Účinek duloxetinu na jiné léčivé přípravky

Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP1ASoučasné podávání duloxetinu (60 mg dvakrát denně) neovlivnilo významně
farmakokinetiku theofylinu, substrátu CYP1A2.

Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP2D

Duloxetin je středně silný inhibitor CYP2D6. Jestliže byl duloxetin podáván v dávce 60 mg
dvakrát denně s jednorázovou dávkou desipraminu, který je substrátem CYP2D6, hodnota
AUC desipraminu vzrostla trojnásobně. Současné podávání duloxetinu (40 mg dvakrát denně)
zvyšuje hodnotu rovnovážné (steady-state) AUC tolterodinu (2 mg dvakrát denně) o 71 %,
ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxylovaného metabolitu; úprava dávky
není nutná. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek Dulasolan podáván současně s léčivy,
která jsou převážně metabolizována prostřednictvím CYP2D6 (risperidon, tricyklická
antidepresiva jako jsou nortriptylin, amitryptylin a imipramin), zejména pokud mají úzký
terapeutický index (např. flekainid, propafenon a metoprolol).

Perorální antikoncepční přípravky a ostatní steroidní látky
Výsledky studií in vitro ukazují, že duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A.
Specifické studie lékové interakce in vivo nebyly provedeny.

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení, které je přisuzováno farmakodynamické interakci,
má být duloxetin podáván společně s perorálními antikoagulanci nebo inhibitory agregace
trombocytů se zvýšenou opatrností. Mimo to, při současném podávání duloxetinu pacientům
léčeným warfarinem byly hlášeny zvýšené hodnoty INR. Současné podávání duloxetinu
společně s warfarinem (za ustálených podmínek) zdravým dobrovolníkům v rámci
farmakologické klinické studie však nemělo za následek klinicky významné změny INR
oproti počátečním hodnotám nebo změny farmakokinetiky R- nebo S-warfarinu.

Účinky jiných léčivých přípravků na duloxetin

Antacida a antagonisté H2 receptorů
Současné podání duloxetinu s antacidy s obsahem hliníku a hořčíku nebo duloxetin v
kombinaci s famotidinem neměly žádný výrazný vliv na rychlost či míru absorpce
duloxetinu po podání perorální dávky 40 mg.

Induktory CYP1AAnalýzy populačních farmakokinetických studií prokázaly, že u kuřáků jsou plazmatické
koncentrace duloxetinu ve srovnání s nekuřáky téměř o 50 % nižší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při systémových expozičních hladinách
(AUC) duloxetinu nižších než maximální klinická expozice (viz bod 5.3).
Dvě velké observační studie (jedna z USA zahrnující 2500 pacientek vystavených duloxetinu
během prvního trimestru a jedna z EU zahrnující 1 500 pacientek vystavených duloxetinu během
prvního trimestru) nenaznačují celkové zvýšené riziko závažných vrozených vad. Analýza
specifických malformací, jako jsou srdeční malformace, poskytla neprůkazné výsledky.
Ve studii v EU byla expozice matek duloxetinu v pozdních stadiích těhotenství (kdykoliv od 20.
týdne gestačního věku do porodu) spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu (méně než
2násobně, což odpovídá přibližně 6 předčasným porodům navíc na 100 žen léčených
duloxetinem v pozdním těhotenství). Většina se vyskytla mezi 35. a 36. týdnem těhotenství.
Toto spojení nebylo pozorováno ve studii v USA.
Observační údaje ze studie v USA prokázaly zvýšené riziko (méně než 2násobně) poporodního
krvácení po expozici duloxetinu během posledního měsíce před porodem.
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, a především v
pokročilém těhotenství, může zvýšit riziko perzistující plicní hypertenze u novorozenců
(PPHN). Ačkoliv nebyly prováděny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a
rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného
vychytávání serotoninu) toto riziko vyloučit.
Podobně jako u ostatních serotonergních léčivých přípravků se symptomy z vysazení


mohou vyskytnout u novorozence v případě, že jeho matka před porodem užívala
duloxetin. Symptomy z vysazení vyskytující se u duloxetinu mohou zahrnovat hypotonii,
třes, neklid, potíže s příjmem potravy, dechovou tíseň a křeče. Většina případů se
vyskytla při narození nebo během několika dní po porodu.

Přípravek Dulasolan by se měl během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos
převyšuje možné riziko pro plod. Pacientky mají být informovány, aby v případě, že během
léčby otěhotní nebo plánují otěhotnět, tuto skutečnost oznámily svému lékaři.

Kojení
Na základě studie 6 pacientek v laktaci, které nekojily své děti, bylo zjištěno, že duloxetin je
velmi slabě vylučován do mateřského mléka. Odhadovaná denní dávka pro dítě je v přepočtu
na mg/kg přibližně 0,14 % matčiny dávky (viz bod 5.2). Jelikož bezpečnost podávání
duloxetinu u kojenců není známa, podávání přípravku Dulasolan během kojení se
nedoporučuje.

Fertilita
Ve studiích u zvířat duloxetin neměl žádný účinek na samčí plodnost a účinky u samic byly
pozorovatelné až u dávek, které byly pro matku toxické.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Užití
přípravku Dulasolan může být spojeno se sedací a závratí. Pacienti mají být poučeni, aby se v
případě, pokud se u nich vyskytnou sedace nebo závratě, vyvarovali potenciálně
nebezpečných činností, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených duloxetinem byly nauzea, bolest
hlavy, sucho v ústech, somnolence a závratě. Většina častých nežádoucích účinků však byla
charakterizována jako lehké až středně těžké nežádoucí účinky; objevovaly se obvykle na
začátku léčby a většinou měly tendenci ustoupit i během pokračující léčby.

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 znázorňuje nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a pozorované v
placebem kontrolovaných klinických studiích.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky
Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Infekce a infestace
Laryngitida
Poruchy imunitního systému
Anafylaktická
reakce
Hypersenzitivita

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy


Sníž攀渀 挀栀uť k 
櫭搀汵 
䠀礀灥爀最氀礀欀攀洀椀攀 
⠀栀氀驥渀 究氀騀琀ě u
pacientů s
diabetem)
Dehydratace
Hyponatremie
SIADH
Psychiatrické poruchy
Nespavost
Agitovanost
Snížení libida
Úzkost
Abnormální
orgasmus
Abnormální sny
Sebevražedné
洀礀騀氀攀渀欀礀㔀Ⰰ㜀 
偯爀畣桹 獰渀欀甠
匀欀řípání zuby
Dezorientace
Apatie
Sebevražedné 
挀栀漀瘀渀㔀Ⰰ㜀 
䴀渀椀攀  
䠀愀氀甀挀椀湡挀攠 
䄀最爀攀猀攀 愀 hněv
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy
Somnolence
Závratě
䱥琀愀爀最椀攀 
吀řes
Parestezie
Myoklonus
AkatizieNervozita
Poruchy pozornosti
Porucha chuti
Dyskineze
Syndrom
neklidných nohou
Špatná kvalita
spánku
Serotoninový
syndromKřečePsychomotorický
neklidExtrapyramidové
symptomy
Poruchy oka
Rozmazané vidění 䴀礀搀物稀愀 
娀桯爀驥渀 稀爀愀歵 
䜀氀愀甀欀潭  
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus1 Vertigo
Bolest ucha

Srdeční poruchy
Palpitace Tachykardie
Supraventrikulární
arytmie, převážně
fibrilace síní

Cévní poruchy
Zvýšení krevního
tlakuNávaly horka
SynkopaHypertenze3,Ortostatická
hypotenzeChladná akra
končetin
Hypertenzní
krize3,
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Zívání Staž攀渀 栀爀搀氀愀 
䭲瘀挀攀滭 稀 湯猀甀 
䤀渀瑥爀猀瑩挀椀汮瀀汩挀渀 
onemocněníEozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální poruchy
Nauzea
Sucho v ústech
Zácpa
Průjem
Bolest břicha
Zvracení
Dyspepsie
Flatulence
Gastrointestinální
krváceníGastroenteritida
Říhání
Gastritida
Dysfagie
Stomatitida
Krev ve stolici
Zápach z úst
Mikroskopická
kolitida


Poruchy jater a žlučových cest
HepatitidaZvýšené hladiny
jaterních enzymů
(ALT, AST,
alkalická fosfatáza)
Akutní poškození
jater
Jaterní selháníŽloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně 
 婶حي驥渀 瀀潣攀滭 
嘀礀爀žka
Noční 瀀漀挀攀渀
䬀漀瀀řivka
Kontaktní
dermatitida
Studený pot
Fotosenzitivní
reakce
Zvýšený sklon
k tvorbě modřin
Stevens-
Johnsonův
syndromAngioneurotický
edémKožní vaskulitida 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
 䵵猀欀甀氀潳欀攀氀攀琀氀渀
扯氀攀猀琀 
匀瘀愀氀漀瘀 欀řeč
Napě琀 猀瘀愀氀ů 
娀騀欀甀戀礀 猀瘀愀氀ů
Trismus
Poruchy ledvin a močových cest
Dysurie
Časté močení
Retence moči 
Opožděný začátek
PRþHQt
Nykturie
Polyurie
Snížení průtoku
moči
Abnormální zápach
moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
Poruchy ejakulace
Zpožděná
ejakulace
Gynekologické
krvácení
Poruchy
menstruace
Sexuální dysfunkce
Testikulární bolest
Menopauzální
symptomy
Galaktorea
Hyperprolaktinem
ie
Poporodní
krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
PádyÚnava
Bolest na hrudiAbnormální
pocit
Pocit chladu
Žízeň
Zimnice
Malátnost
Pocit horka
Porucha chůze

Vyšetření


Pokles tě氀攀獮 
栀洀漀琀湯猀琀椀 
嘀稀攀猀琀甀瀠琀ě氀攀獮 
栀洀漀琀湯猀琀椠 
婶حي驥渀 栀氀愀搀椀渀礠
欀爀攀愀瑩渀 昀漀猀昀漀欀椀满稀礠瘠
欀爀癩 
婶حي驥渀 栀氀愀搀椀湹 
搀爀愀猀泭欀甠瘀 欀爀癩 
婶حي驥渀 栀氀愀搀椀湹 
挀栀漀氀攀猀琀攀爀漀氀甠瘠欀爀癩 
 
 
㄀ 倀řípady křečí a tinitu byly hlášeny také po ukončení léčby.
Případy ortostatické hypotenze a synkopy byly hlášeny hlavně na začátku léčby.
Viz bod 4.4.
Byly hlášeny případy výskytu agrese a hněvu zejména krátce po zahájení nebo po
ukončení této léčby.
V průběhu léčby duloxetinem nebo krátce po ukončení této léčby byly hlášeny případy
výskytu sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování (viz bod 4.4).
Odhadovaná frekvence výskytu z postmarketingového sledování hlášených nežádoucích
účinků, nebylo pozorováno v placebem kontrolovaných klinických hodnoceních.
Není statisticky významný rozdíl oproti placebu.
Pády byly častější u starších osob (≥65let)
Frekvence výskytu odhadovaná na základě údajů ze všech klinických studií.
10Odhadovaná četnost je založena na klinických studiích kontrolovaných placebem.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Ukončení podávání duloxetinu (zvláště je-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení.
Nejčastěji hlášené příznaky jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie nebo pocitů
podobných elektrickému šoku, zvláště v hlavě), poruchy spánku (včetně nespavosti a
intenzivních snů), únava, somnolence, agitovanost nebo úzkost, nauzea anebo zvracení, třes,
bolest hlavy, myalgie, podrážděnost, průjem, zvýšené pocení a závrať.
Obecně u SSRI a SNRI platí, že tyto účinky bývají mírné a až středně závažné a samy mizí,
nicméně u některých pacientů mohou být závažné nebo déletrvající. Při ukončování léčby
duloxetinem se proto doporučuje snižovat dávku postupně (viz body 4.2 a 4.4).
Ve dvanáctém týdnu akutní fáze tří klinických hodnocení duloxetinu u pacientů s
diabetickou neuropatickou bolestí bylo u pacientů léčených duloxetinem pozorováno malé,
ale statisticky významné zvýšení hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c byly
stabilní v obou skupinách pacientů léčených duloxetinem i placebem. V pokračovací fázi
těchto hodnocení, trvající až 52 týdnů, došlo ve skupině duloxetinu i skupině běžné péče ke
zvýšení hodnot HbA1c,, ale průměrné zvýšení ve skupině pacientů léčených duloxetinem
bylo o 0,3% větší. Ve skupině pacientů léčených duloxetinem došlo také k malému zvýšení
hladiny glukózy v krvi nalačno a hladiny celkového cholesterolu, zatímco u skupiny s
běžnou péčí laboratorní testy vykázaly mírný pokles těchto hodnot.

Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci u pacientů léčených duloxetinem se nelišil od
intervalu, který byl stanoven u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Žádné klinicky
signifikantní rozdíly nebyly pozorovány u intervalů QT, PR, QRS nebo QTcB mezi
skupinami pacientů léčených duloxetinem a placebem.

d. Pediatrická populace
V klinických studiích bylo duloxetinem léčeno celkem 509 pediatrických pacientů s
depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let a 241 pediatrických pacientů s generalizovanou
úzkostnou poruchou ve věku od 7 do 17 let. Obecně byl profil nežádoucích účinků duloxetinu
u dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých.
Celkem u 467 pediatrických pacientů zpočátku randomizovaných na duloxetin v klinických
studiích došlo po 10 týdnech ke snížení tělesné hmotnosti v průměru o 0,1 kg ve srovnání se
zvýšením v průměru o 0,9 kg u 353 pacientů léčených placebem. Následně během čtyř až
šestiměsíčního prodloužení studie měli pacienti v průměru tendenci ke znovunabytí původního
percentilu tělesné hmotnosti očekávaného na základě populačních dat od vrstevníků stejného


věku a pohlaví.
Ve studiích trvajících až 9 měsíců bylo u pediatrických pacientů léčených duloxetinem
pozorováno průměrné snížení o 1% v percentilovém růstovém grafu tělesné výšky (snížení o
2% u dětí (7-11 let) a zvýšení o 0,3% u dospívajících (12-17 let)) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování samotným duloxetinem nebo v kombinaci s dalšími
léčivými přípravky, dávkami 5400 mg. Došlo k několika fatálním případům, převážně při
kombinovaném předávkování, ale také při předávkování samotným duloxetinem v dávce
přibližně 1000 mg. Známky a příznaky předávkování (při podávání duloxetinu samotného nebo
v kombinaci s jinými léčivými přípravky) zahrnovaly somnolenci, kóma, serotoninový
syndrom, křeče, zvracení a tachykardii.

Specifické antidotum duloxetinu není známo, ale jestliže dojde k serotoninovému syndromu,
měla by být zvážena specifická léčba (podání cyproheptadinu a/nebo kontrola tělesné
teploty). Je třeba zajistit průchodnost dýchacích cest. Doporučuje se monitorovat srdeční
parametry a životní funkce a učinit odpovídající symptomatická a podpůrná opatření. Krátce
po požití nebo u symptomatických pacientů může být indikován výplach žaludku. Aktivní
uhlí může být prospěšné pro omezení absorpce. Duloxetin má velký distribuční objem a je
velmi málo pravděpodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúze a výměnná perfúze
mohly být přínosné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva.
Kód ATC: N06AX
Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu
(NA). Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním,
dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje
duloxetin extracelulární hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího
mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční
účinek duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v
centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost


Depresivní porucha
Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů (1 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu při
doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných
dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u
dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu
prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u
dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou.
Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale
HAM- D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a
remise byly také statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze
malá část pacientů zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre
HAM-D>25).
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou
léčbu duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající
duloxetin 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců.
Duloxetin 60 mg jednou denně prokázal statisticky významnou převahu ve srovnání s
placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle studie – v prevenci relapsu deprese,
hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího 6měsíčního, dvojitě
zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s
rekurentní depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo
významně delší (p<0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v
průběhu předchozí otevřené (open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po
dobu 28 až 34 týdnů. V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby
došlo k návratu příznaků deprese u 14,4% pacientů léčených duloxetinem a u 33,1% pacientů
léčených placebem (p<0,001).
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg jednou denně u starších
pacientů s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-
D17 u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg
jednou denně byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších
dospělých. Nicméně data týkající se podání maximální dávky 120 mg starším pacientům jsou
omezená, a proto je při léčbě této populace nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem ve všech pěti klinických
studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované
akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou
poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřeno zlepšením
celkového skóre na škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového
funkčního narušení škály SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a
remise byly také vyšší u duloxetinu ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového
skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.
Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6 měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu
dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky
významnou převahu nad placebem (p<0.001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu.
Incidence relapsu v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14% u duloxetinu
a 42% při placebu.
Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (>let) s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala
statisticky významné zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve
srovnání s pacienty léčenými placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg duloxetinu jednou


denně u starších pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té
zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech
užívajících maximální dávku (120 mg denně) jsou omezené a z tohoto důvodu je u starší
populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl stanoven ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických placebem kontrolovaných studiích, které
trvaly 12 týdnů s fixní dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí
trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostické kritéria depresivní epizody byli ze
studie vyloučeni. Primární parametr byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné
bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním diáři na 11 bodové Likertově
stupnici.
Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetinu 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát
denně signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním
týdnu léčby. Rozdíl ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní.
Snížení bolesti o aspoň 30 % bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených
duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s placebem. Odpovídající počty pro snížení
minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické odpovědi (zmírnění bolesti o % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta v průběhu léčby vyskytla
ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla klinická odpověď pozorována u
47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi placebo. Podíl klinické
odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60% pacientů léčených duloxetinem a 30% u pacientů
léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.
V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli
na 8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců,
měřeno položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších než 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými
pacienty s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie
zahrnovaly akutní fázi v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou (fluoxetin)
následovanou šestiměsíční pokračující léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (30-mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou (fluoxetin 20-40 mg) nedošlo od počátku léčby
do závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve změně
celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R).
Přerušení léčby pro nežádoucí příhody bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve
srovnání s těmi užívajícími fluoxetin,většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní
akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%],
placebo 1/220 [0,5%]). Během celého 36týdenního trvání studie 6 z 333 pacientů
randomizovaných na začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin
projevilo suicidální chování (incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a
rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba
na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u
272 pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala
10týdenní akutní placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím
léčebným obdobím. Ve studii bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno
pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou
denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení příznaků
generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre závažnosti pro generalizovanou
úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem a placebem byl 2,

bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány
statisticky významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků.
U dvou pacientů, kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při
užívání duloxetinu během pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem
k celkovému poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny (viz též body
4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení
primární účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána
účinnost v této populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná paralelní studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od do 18 let (průměrný věk 15,53 roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené
období, při kterém byli pacienti randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg
denně, nebo do skupiny s placebem. Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti,
hodnocená jako primární výsledek měření cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí
dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední změna z výchozí hodnoty průměrného skóre
bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po 13 týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v
porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní
výsledky z této studie jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím duloxetin u všech podskupin pediatrické populace
v léčbě depresivní poruchy, léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti a generalizované
úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován
oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací.
Farmakokinetika duloxetinu vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně 50 – %), částečně kvůli pohlaví, věku, kuřáckým návykům a typu metabolizátora CYP2D6.

Absorpce
Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s Cmax za 6 hodin po podání dávky.
Absolutní perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v
průměru 50 %). Jídlo prodlužuje dobu nutnou pro dosažení maximální koncentrace z 6 na
10 hodin a nepatrně snižuje míru absorpce (asi 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický
význam.

Distribuce
Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na
albumin, tak i na α- l- kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou
funkcí ledvin nebo jater.

Biotransformace
Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí. Oba
cytochromy P450 - 2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového
konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6-methoxyduloxetinu.
Na základě studií in vitro jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za
farmakologicky neaktivní.
Farmakokinetika duloxetinu u pacientů, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2D6, nebyla
speciálně zkoumána. Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u
těchto pacientů vyšší.



Eliminace
Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po
intravenózním podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do l/hod (v průměru 36 l/hod). Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance
duloxetinu v rozmezí od 33 do 261 l/hod (v průměru 101 l/hod).

Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v
plazmě je u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou
farmakokinetické rozdíly mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám
doporučeno užívat nižší dávky.

Věk: mezi mladšími a staršími pacientkami (≥ 65 let) byly identifikovány farmakokinetické
rozdíly (AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i
když magnituda těchto změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování.
Všeobecně se při léčbě starší populace doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin: pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří
jsou na dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty Cmax a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými
jedinci. Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin omezené.

Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní
choroba (třída B Child Pughovy klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá
plazmatická clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a
hodnota AUC byla 3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním.
Farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou
poruchou funkce jater studována.

Kojící matky: Dispozice duloxetinu byla studována u 6 žen v laktaci, v období nejdříve týdnů po porodu. Duloxetin je detekovatelný v mateřském mléce, a ustálené koncentrace v
mateřském mléce dosahují přibližně jedné čtvrtiny plazmatických koncentrací. Při dávce mg dvakrát denně je množství duloxetinu v mateřském mléce přibližně 7 μg/den. Laktace
neovlivňuje farmakokinetiku duloxetinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatrických pacientů ve věku od do 17 let s depresivní poruchou po perorálním podání 20–120 mg v dávkování jednou
denně byla charakterizována pomocí populačních modelových analýz na základě údajů z studií. Modelové předpovědi ustálených koncentrací duloxetinu v plazmě u pediatrických
pacientů byly většinou v rozmezí koncentrací pozorovaných u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Ve standardní sérii testů duloxetin nevykazoval genotoxicitu a u potkanů nebyl kancerogenní.
Ve studii kancerogenity u potkanů byly v játrech pozorovány mnohojaderné buňky za
nepřítomnosti jiných histopatologických změn. Mechanismus, který to způsobuje, ani
klinický význam nejsou známy. Samice myší, které dostávaly duloxetin po dobu 2 let, měly
zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů pouze při vyšších dávkách (mg/kg/den), tyto nálezy byly ale považovány za sekundární následkem indukce jaterních
mikrozomálních enzymů. Relevance těchto nálezů u myší pro člověka není známa. Samice
potkanů, kterým byl podáván duloxetin (45 mg/kg/den) před a během páření a na začátku
březosti, měly nižší spotřebu mateřské potravy a nižší tělesnou váhu, poruchy estrálního
cyklu, snížení indexů živě narozených mláďat a jejich přežití a zpomalení růstu mláďat při
hladinách systémové expozice, které dle odhadu dosahovaly většinou maximální klinické
expozice (AUC). Ve studii zabývající se embryotoxicitou u králíka byl pozorován vyšší
výskyt kardiovaskulárních a skeletálních malformací při hladinách systémové expozice


nižších, než maximální klinická expozice (AUC). V další studii, ve které se testovala vyšší
dávka jiné soli duloxetinu, žádné malformace pozorovány nebyly. Ve studiích
prenatální/postnatální toxicity u potkanů měl duloxetin nežádoucí účinky na chování mláďat
při expozici nižší než maximální klinická expozice (AUC).
Studie s nedospělými potkany zjistily přechodný neurobehaviorální účinek a významně
sníženou tělesnou hmotnost a spotřebu jídla, indukci jaterních enzymů a hepatocelulární
vakuolizaci při dávce 45mg/kg/den. Celkový toxikologický profil duloxetinu byl u
nedospělých potkanů podobný profilu u dospělých potkanů. Dávka, při které nebyl
pozorován žádný nežádoucí účinek, byla stanovena na 20 mg/kg/den.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

- Obsah tobolky:
o zrněný cukr kukuřičný škrob
o kopolymer MA/EA 1:1 30% disperze (Eudragit L30D55)
o hypromelóza
o sacharóza
o koloidní bezvodý oxid křemičitý
o mastek
o triethyl-citrát
o složená emulze glycerol-monostearátu (Plasakryl T20) (obsahuje glycerol-
monostearát, triethyl-citrát, polysorbát 80, voda)
- Tobolka:
 oxid titaničitý (E171)
 želatina
 indigokarmín
 žlutý oxid železitý (E172)
 voda
- Bílý inkoust:
o šelak
o propylenglykol
o povidon
o oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PCTFE/Al blistr.

Přípravek Dulasolan 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky je balen po 7, 10, 14, 28, 30, 56, 84,
98, 100 a 500 tobolkách.


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

30/473/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 9. 2015 / 17. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU
7. 4.