Doxorubicin medac Pro děti, pediatrická populace

Vzhledem k závažnému riziku kardiotoxicity vyvolané doxorubicinem v dětství je třeba dodržovat
určitou maximální kumulativní dávku v závislosti na věku pacientů. U dětí (do 12 let) se obvykle za
maximální kumulativní dávku považuje 300 mg/m², zatímco u dospívajících (nad 12 let) je maximální
kumulativní dávka stanovena na 450 mg/m². U kojenců nebyla maximální kumulativní dávka dosud
jasně určena, ale předpokládá se ještě nižší snášenlivost. Dávkování u dětí má být sníženo, jelikož je u
nich zvýšené riziko srdeční toxicity, především pozdní toxicity. Je nutné předpokládat myelotoxicitu
s nejnižšími hodnotami okolo 10. až 14. dne po zahájení léčby.


Porucha funkce jater
V případě poruchy funkce jater je nutné snížit dávkování podle následující tabulky:

Hladiny bilirubinu v séru Retence BSP

Doporučená dávka
20–50 μmol/l 9–15 % 50 % normální dávky

50–85 μmol/l Více než 15 % 25 % normální dávky

Doxorubicin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (>85 μmol/l) (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin s GFR nižší než 10 ml/min má být podáno 75 % vypočtené dávky.

Obézní pacienti
U obézních pacientů může být nutné zvážit sníženou počáteční dávku nebo prodloužený interval
dávkování (viz bod 4.4).

Pro intravezikální podání
Doxorubicin může být podán intravezikální instilací při léčbě povrchového nádoru močového měchýře
a k prevenci recidivy po transuretrální resekci (TUR). Doporučená dávka pro intravezikální léčbu
povrchového nádoru močového měchýře je 30-50 mg ve 25-50 ml fyziologického roztoku na jednu
instilaci. Optimální koncentrace je přibližně 1 mg/ml.

Způsob podání

Intravenózní podání
Roztok se podává volně tekoucí intravenózní infuzí (0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok
glukózy) do velké žíly pomocí motýlkové jehly po dobu 2 až 3 minut. Tato technika minimalizuje
riziko trombózy nebo perivenózní extravazace, která může vést k závažné lokální celulitidě a nekróze.

Intravezikální podání
Doporučuje se, aby roztok v močovém měchýři zůstal po dobu 1-2 hodin. Během této doby je třeba
pacienta otočit o 90° každých 15 minut. Aby se zamezilo nežádoucímu naředění močí, pacient má být
poučen, aby po dobu 12 hodin před instilací nic nepil (tím by mělo dojít ke snížení tvorby moči na
přibližně 50 ml/h). Instilace je možné opakovat v intervalu od 1 týdne do 1 měsíce podle toho, zda je
podávání terapeutické nebo profylaktické.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
jiné antracykliny nebo antracendiony.

Kontraindikace intravenózního podání:
• přetrvávající myelosuprese nebo těžká stomatitida, která se objevila v průběhu předchozí léčby
cytotoxickými látkami a/nebo ozařování
• generalizovaná infekce
• těžká porucha funkce jater
• v případě známé srdeční poruchy (nestabilní angina pectoris, progredující selhání srdce, vážné
srdeční arytmie a poruchy vedení, akutní zánětlivé srdeční onemocnění, infarkt myokardu
v posledních 6 měsících, kardiomyopatie)
• předchozí léčba antracykliny s maximálními kumulativními dávkami (viz bod 4.4)
• zvýšená tendence ke krvácení
• kojení


Kontraindikace pro intravezikální podání:
• invazivní tumory, které pronikají do stěny močového měchýře (kromě T1)
• infekce močových cest
• zánět močového měchýře
• problémy s katetrizací, např. stenóza uretry
• hematurie
• kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jako u všech druhů chemoterapie, i léčba přípravkem Doxorubicin medac má probíhat pouze pod
dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapeutických látek k léčbě
rakoviny. Vhodné řízení léčby a řešení komplikací je možné, pouze pokud je neprodleně k dispozici
adekvátní diagnostické a léčebné vybavení.

Před zahájením léčby doxorubicinem je třeba, aby se pacienti zotavili z akutních toxicit způsobených
předchozí léčbou cytotoxickými léky (například stomatitidy, neutropenie, trombocytopenie a
generalizovaných infekcí).

Před zahájením léčby doxorubicinem nebo v jejím průběhu se doporučuje provádět následující
sledování (frekvence těchto prohlídek bude záležet na celkovém stavu, dávce a souběžně podávaných
léčivých přípravcích):
• rentgen plic a hrudníku a EKG
• pravidelné sledování srdeční funkce (LVEF např. pomocí vyšetření EKG, ECHO a MUGA)
• každodenní prohlídka ústní dutiny a hltanu sledující změny ve sliznici
• krevní testy: hematokrit, krevní destičky, diferenciální počet bílých krvinek, AST, ALT, LDH,
bilirubin, kyselina močová
• před zahájením léčby a v jejím průběhu je také třeba kontrolovat funkci ledvin (viz bod 4.2)

Srdeční toxicita
Kardiotoxicita je riziko léčby antracykliny, které se může projevit časnými (tedy akutními) nebo
pozdními (tedy opožděnými) příhodami.

Časné (tj. akutní) příhody, nezávislé na dávce:
Časná kardiotoxicita doxorubicinu spočívá zejména v sinusové tachykardii a/nebo abnormalitách
EKG, jako jsou například nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly popsány i tachyarytmie, včetně
předčasných ventrikulárních kontrakcí a ventrikulární tachykardie, bradykardie, i atrioventrikulární a
raménkové blokády. Tyto příznaky obvykle indikují přechodnou akutní toxicitu. Zploštění a rozšíření
komplexu QRS za hranice běžných limitů může indikovat kardiomyopatii vyvolanou doxorubicin
hydrochloridem. Je pravidlem, že u pacientů s normální vstupní hodnotou LVEF (= 50 %) indikuje
10% pokles absolutní hodnoty nebo pokles pod 50% práh srdeční dysfunkci a v takové situaci je nutné
léčbu doxorubicin hydrochloridem pečlivě zvážit.

Pozdní (tj. opožděné) příhody, závislé na dávce:
Pozdní kardiotoxicita se obvykle rozvíjí v pozdní fázi léčby doxorubicinem nebo do 2 až 3 měsíců po
ukončení léčby, ale byly popsány i pozdější příhody, několik měsíců až let po ukončení léčby. Pozdní
kardiomyopatie se projevuje sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo známkami a
příznaky městnavého selhání srdce (CHF), jako jsou dyspnoe, plicní edém, posturální edém,
kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cvalový rytmus. Byly popsány i
subakutní účinky, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující CHF je nejzávažnější formou
antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje limitující toxicitu kumulativní dávky léčivého
přípravku.

Srdeční funkce má být vyhodnocena před zahájením léčby doxorubicinem a v průběhu celé léčby musí
být sledována, aby se minimalizovalo riziko vzniku vážné poruchy funkce srdce. Riziko může být
sníženo pravidelným sledováním LVEF v průběhu léčby s okamžitým přerušením podávání

doxorubicinu při prvním příznaku poruchy funkce. Vhodnou kvantitativní metodou pro opakované
hodnocení srdeční funkce (hodnocení LVEF) je multisynchronizovaná radionuklidová angiografie
(MUGA) nebo echokardiografie (ECHO). Vstupní hodnocení srdeční funkce pomocí EKG a buď
skenem MUGA nebo pomocí ECHO se doporučuje především u pacientů s rizikovými faktory pro
zvýšenou kardiotoxicitu. Má se provádět opakované hodnocení LVEF pomocí vyšetření MUGA nebo
ECHO, především při vyšších kumulativních dávkách antracyklinu. Technika používaná k hodnocení
má být po celou dobu sledování konzistentní.

Pravděpodobnost rozvoje CHF odhadovaná na 1 % až 2 % při kumulativní dávce 300 mg/m² se
pomalu zvyšuje až do celkové kumulativní dávky 450-550 mg/m². Poté se riziko rozvoje CHF rapidně
zvyšuje a doporučuje se maximální kumulativní dávku 550 mg/m² nepřekračovat. Pokud u pacienta
existují jiné potenciální rizikové faktory kardiotoxicity (předchozí výskyt kardiovaskulárního
onemocnění, pacienti s určitými s nemocí souvisejícími klinickými stavy, jako je anémie, leukemická
perikarditida a/nebo myokarditida, předchozí léčba jinými antracykliny nebo antracendiony, předchozí
nebo konkomitantní léčba ozařováním v oblasti mediastina/perikardu a souběžné užívání léčivých
přípravků se schopností potlačovat kontraktilitu srdce, například cyklofosfamidu a 5-fluoruracilu),
může se kardiotoxicita vyvolaná doxorubicinem objevit i při nižších kumulativních dávkách a srdeční
funkci je nutné důkladně sledovat.

U dětí a dospívajících je zvýšené riziko rozvoje pozdní kardiotoxicity po léčbě doxorubicinem. Riziko
kardiotoxicity může být vyšší u žen než u mužů. K monitorování účinku se doporučuje pravidelně
kontrolovat srdeční funkci.

Je pravděpodobné, že se toxicita doxorubicinu a jiných antracyklinů nebo antracendionů sčítá.
Předléčení digoxinem (250 μg denně s počátkem 7 dní před počátkem podávání doxorubicinu)
prokázala ochranný účinek proti kardiotoxicitě.

Včasná klinická diagnóza poranění myokardu vyvolaného doxorubicinem se zdá být důležitá pro
přínos farmakologické léčby. Je indikována léčba digitalisem, diuretiky, omezením sodíku a klidem na
lůžku.

U pacientů, kteří dostávají antracykliny po vysazení léčby jinými kardiotoxickými látkami, zejména
těmi s dlouhým poločasem, jako je trastuzumab, může také být zvýšené riziko rozvoje kardiotoxicity.
Hlášený poločas trastuzumabu je variabilní. Trastuzumab může v oběhu zůstat až 7 měsíců. Pokud je
to možné, lékaři by tedy po vysazení trastuzumabu neměli po dobu až 7 měsíců používat léčbu na bázi
antracyklinů. Pokud to možné není, je třeba pečlivě sledovat srdeční funkci pacienta.

Myelosuprese
Často se vyskytuje deprese kostní dřeně, postihující především leukocyty, která vyžaduje důkladné
hematologické sledování. Při doporučeném rozvrhu dávkování je leukopenie obvykle přechodná a
nejnižších hodnot dosahuje 10-14 dní po léčbě. K zotavení obvykle dochází do 21. dne. Při léčbě
doporučenými dávkami doxorubicinu je nutné očekávat snížení počtu bílých krvinek až na 1000/mm3.
Mají se sledovat i počty červených krvinek a krevních destiček, jelikož i u nich může dojít ke snížení.
Klinické následky vážné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikémii, septický šok,
krvácení, tkáňovou hypoxii nebo úmrtí.

Myelosuprese je častější u pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou léčbu ozařováním, u kterých nádor
pronikl do kosti, kteří trpí poruchami funkce jater (když nebyly náležitě sníženy dávky) nebo kteří
souběžně užívali jiné myelosupresivní látky. Hematologická toxicita si může vyžádat snížení dávky
nebo ukončení či odklad léčby doxorubicinem. Perzistentní vážná myelosuprese může mít za následek
superinfekci nebo krvácení. Vzhledem k myelosupresivním účinkům je nutné důkladné hematologické
sledování.

Výskyt sekundární akutní myeloidní leukémie s preleukemickou fází nebo bez preleukemické fáze byl
ve vzácných případech zaznamenán u pacientů souběžně léčených doxorubicinem a antineoplastiky
poškozujícími DNA. Tyto případy mohou mít krátké období latence (1–3 roky).


Léčba ozařováním
Zvláštní opatrnosti je potřeba u pacientů, kteří podstoupili, podstupují nebo se chystají podstoupit
léčbu ozařováním. Tito pacienti jsou vystaveni zvláštnímu riziku lokálních reakcí v ozařovacím poli
(paměťové kožní reakce), pokud je jim podáván doxorubicin. V této souvislosti byla zaznamenána i
vážná, někdy smrtelná, hepatotoxicita (porucha funkce jater). Předchozí ozařování oblasti mediastina
zvyšuje kardiotoxicitu doxorubicinu. Především v tomto případě nesmí být překročena kumulativní
dávka ve výši 400 mg/m².

Imunosuprese
Doxorubicin je silným, ale dočasným imunosupresivem. Aby se předešlo sekundární infekci, je nutné
přijmout vhodná opatření.

Vakcíny
Podání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaných
chemoterapeutiky včetně doxorubicinu může mít za následek vážné nebo smrtelné infekce.
Pacienti, kterým je podáván doxorubicin, se nesmí očkovat živými vakcínami. Usmrcené nebo
inaktivované vakcíny lze podávat, avšak odezva na tyto vakcíny může být zmenšená. Je nutné zabránit
kontaktu s osobami očkovanými v nedávné době proti dětské obrně.

Zvýšená toxicita
Podle záznamů může doxorubicin zvyšovat závažnost toxicity jiných typů protinádorové léčby,
například cyklofosfamidem vyvolané hemoragické cystitidy, mukositidy způsobené ozařováním,
hepatotoxicity 6-merkaptopurinu a toxicity streptozocinu nebo metotrexátu (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater zvyšuje toxicitu doporučených dávek doxorubicinu. Před individuálním
dávkováním se doporučuje provést hodnocení funkce jater pomocí běžných klinických laboratorních
testů, například AST, ALT, alkalické fosfatázy, bilirubinu a BSP. Pokud je to nutné, má být náležitě
zredukována frekvence dávkování (viz bod 4.2).

Kancerogeneze, mutageneze a poškození fertility
Doxorubicin byl genotoxický a mutagenní v in vitro a in vivo testech.

U žen může doxorubicin způsobit amenoreu. Ovulace a menstruace se může po ukončení léčby
upravit, ale může se dostavit i předčasná menopauza.

Doxorubicin je mutagenní a může způsobit poškození chromozomů v lidských spermiích.
Oligospermie nebo azoospermie může být trvalá, i když v některých případech byl zaznamenán návrat
počtu spermií do normálních hodnot. K tomu může dojít i několik let po ukončení léčby.

Reakce v místě aplikace
Erytematózní proužky podél žíly v místě aplikace a zčervenání ve tváři mohou indikovat příliš rychlé
podávání.
U intravenózního podání doxorubicinu je štiplavý nebo pálivý pocit příznakem extravazace.
I v případě správného krevního návratu po nasátí infuzní jehlou je nutné injekci nebo infuzi okamžitě
ukončit a provést ji do jiné žíly. Nesprávné perivenózní podání injekce může mít za následek místní
nekrózu nebo tromboflebitidu. Pálivý pocit v okolí infuzní jehly indikuje perivenózní podání. Pokud
dojde k extravazaci, je nutné infuzi nebo podávání injekce okamžitě ukončit; jehlu je třeba po krátkou
dobu ponechat na místě a potom po krátké aspiraci vytáhnout.
V případě extravazace zahajte intravenózní infuzi dexrazoxanu nejpozději do 6 hodin po extravazaci
(dávkování a další informace viz souhrn údajů o přípravku pro dexrazoxan). Pokud je dexrazoxan
kontraindikován, doporučuje se aplikovat 99% dimetylsulfoxid (DMSO) lokálně na plochu dvakrát
větší než postižené místo (4 kapky na 10 cm² povrchu kůže) a aplikaci opakovat třikrát denně po dobu
nejméně 14 dní. Pokud je to nutné, je třeba zvážit debridement. Vzhledem k protichůdnému
mechanismu je místo po aplikaci DMSO třeba chladit (vazokonstrikce vs. vazodilatace), např. ke
snížení bolesti. DMSO nepoužívejte u pacientů, kterým je podáván dexrazoxan k léčbě extravazace
vyvolané antracykliny. Jiná opatření měla v literatuře rozporuplné ohlasy a jejich hodnota není

prokázána.

Doxorubicin se nesmí podávat intratekálně, intramuskulárně nebo dlouhodobou infuzí. Přímá
intravenózní infuze se nedoporučuje kvůli možnému poškození tkání, ke kterému může dojít, pokud
infuzní roztok infiltruje okolní tkáně. Při použití centrálního žilního katétru se doporučuje infuze
doxorubicinu v injekci 0,9% chloridu sodného.

Jiné
Opatrnosti je také nutno dbát v případě souběžné nebo předchozí léčby ozařováním v oblasti
mediastina/perikardu nebo po léčbě jinými kardiotoxickými látkami.

Doxorubicin může vyvolávat hyperurikémii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
doprovází rychlou lýzu neoplastických buněk vyvolanou léčivým přípravkem (syndrom nádorového
rozpadu) (viz bod 4.8). Po zahájení léčby mají být zhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové,
draslíku, kalcium fosfátu a kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem
k zabránění vzniku hyperurikémie mohou minimalizovat potenciální komplikace syndromu
nádorového rozpadu.

Další dávku nepodávejte v případě výskytu nebo rozvoje deprese kostní dřeně nebo bukální ulcerace.
Druhému zmíněnému stavu mohou předcházet varovné pocity pálení tváře a podání další dávky
v případě výskytu tohoto příznaku se nedoporučuje.

Doxorubicin způsobuje nauzeu. Mukozitida se nejčastěji objevuje 5 až 10 dní po léčbě a obvykle
začíná jako pálivý pocit v ústech a faryngu. Může postihnout též vaginu, rektum a jícen a přejít do
ulcerace s rizikem sekundární infekce; obvykle odezní do 10 dnů. Mukozitida může být vážná
u pacientů, kterým již v minulosti byly ozařovány sliznice.

V ojedinělých případech byla hlášena tromboflebitida a tromboembolické projevy včetně plicní
embolie (někdy s fatálním následkem).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,154 mmol (neboli 3,54 mg) sodíku v 1 ml infuzního roztoku, což je
nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Různé velikosti balení tohoto
léčivého přípravku obsahují následující množství sodíku:

5ml lahvička: Tato velikost balení obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
10ml lahvička: Tato velikost balení obsahuje 35,42 mg sodíku, což odpovídá 1,77 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí
g sodíku.
25ml lahvička: Tato velikost balení obsahuje 88,55 mg sodíku, což odpovídá 4,43 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí
g sodíku.
75ml lahvička: Tato velikost balení obsahuje 265,65 mg sodíku, což odpovídá 13,28 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.
100ml lahvička: Tato velikost balení obsahuje 354,20 mg sodíku, což odpovídá 17,71 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.

Intravezikální podání
Intravezikální podání doxorubicinu může vyvolávat příznaky chemické cystitidy (tj. dysurie, časté
močení, nykturie, strangurie, hematurie, nekróza stěny močového měchýře).
Zvláštní pozornost vyžadují problémy s katetrizací (tj. uretrální obstrukce způsobená rozsáhlými
intravezikálními tumory).
Intravezikální podání je kontraindikováno u tumorů, které penetrovaly stěnu močového měchýře
(kromě T1).

Intravezikální podání se nemá provádět u pacientů s invazivními tumory, které pronikají do stěny
močového měchýře, s infekcemi močových cest a zánětem močového měchýře.

Pacient má být poučen, že moč může mít načervenalou barvu, především pak v prvním vzorku
vyloučeném po podání, ale nejde o důvod ke znepokojení.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku v 1 ml infuzního roztoku doxorubicin-hydrochloridu.
Tuto skutečnost je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.