Doreta prolong Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol se podává v racemické formě a formy [-] a [+] tramadolu a jeho metabolit M1 jsou
detekovány v krvi. Ačkoli se tramadol po podání rychle absorbuje, ve srovnání s paracetamolem je
jeho absorpce pomalejší (a jeho poločas delší).

Ve farmakokinetických studiích u zdravých dobrovolníků nebyly po jednorázovém ani opakovaném
perorálním podání kombinace tramadolu/paracetamolu (forma s okamžitým uvolňováním)
zaznamenány žádné klinicky významné změny kinetických parametrů obou léčivých látek ve srovnání
s parametry pozorovanými při podání jednotlivých léčivých látek samostatně.

Absorpce
Racemický tramadol se po perorálním podání téměř úplně absorbuje. Střední absolutní biologická
dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je zhruba 75 %. Po opakovaném podání se biologická dostupnost
zvyšuje a dosahuje zhruba 90 %.

Po perorálním podání je absorbce paracetamolu téměř úplná.

Po podání jedné i opakovaných dávek kombinace tramadolu/paracetamolu nalačno byly maximální
plazmatické koncentrace tramadolu a O-desmethyl-tramadolu dosaženy asi za 4,5 hodiny. Perorální
absorpce paracetamolu byla rychlá, maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo asi za
30 minut po podání.

Při hodnocení kombinace tramadol hydrochloridu/paracetamolu v tabletách s okamžitým uvolňováním
a v tabletách s prodlouženým uvolňováním nalačno byly maximální plazmatické koncentrace


tramadolu, O-desmethyl-tramadolu a paracetamolu (Cmax) a expozice (AUC) při stejné dávce
podávané během 12hodinového dávkovacího intervalu (tj. tablety s okamžitým uvolňováním
kombinace tramadol hydrochloridu/paracetamolu 37,5 mg/325 mg podávané každých 6 hodin a tablety
s prodlouženým uvolňováním kombinace tramadol hydrochloridu/paracetamolu 75 mg/650 mg
podávané každých 12 hodin) srovnatelné, a mohou tak být použity zaměnitelně. Podávání tablet
s prodlouženým uvolňováním způsobuje méně časté kolísání koncentrace v plazmě ve srovnání
s podáváním tablet s okamžitým uvolňováním.

Perorální podání přípravku Doreta Prolong s jídlem nemá klinicky významný účinek na maximální
plazmatickou koncentraci nebo míru absorpce obou složek, tramadolu nebo paracetamolu. Přípravek
Doreta Prolong se může užívat nezávisle na jídle.

Distribuce
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β=203 ± 40 l). Zhruba 20 % se váže na proteiny krevní
plazmy.

Paracetamol se v široké míře distribuuje do většiny tělesných tkání kromě tukové tkáně. Jeho zdánlivý
distribuční objem je zhruba 0,9 l/kg. Relativně malý podíl (~20 %) paracetamolu se váže na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Po perorálním podání je tramadol rozsáhle metabolizován. Zhruba 30 % dávky se vylučuje močí
v nezměněném stavu, zatímco 60 % dávky se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O -demethylací (katalyzovanou enzymem CYP2D6) na metabolit M1 a N-
demethylací (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. Plazmatická koncentrace tramadolu nebo jeho
aktivních metabolitů může být ovlivněna inhibicí jednoho anebo obou izoenzymů CYP3A4 a
CYP2D6, účastnících se biotransformace tramadolu. M1 se dále metabolizuje N-demethylací
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace M1 z krevní plazmy je 7 hodin. Metabolit
M1 má analgetické vlastnosti a je účinnější než mateřská sloučenina. Koncentrace M1 v krevní plazmě
jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jeho podíl na klinickém účinku se při opakovaném
podávání pravděpodobně nemění.

Paracetamol se metabolizuje zejména v játrech dvěma hlavními metabolickými cestami: glukuronidací
a sulfatací. Sulfatace může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část
(méně než 4 %) se metabolizuje cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzochinamid),
který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a vylučuje se močí po konjugaci
s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak při masivním předávkování je množství tohoto
metabolitu zvýšené.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity se eliminují hlavně ledvinami.

Ve srovnání s hodnotami pozorovanými u dospělých je poločas paracetamolu kratší u dětí a lehce
prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu
je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí na výši dávky. Méně než 9 %
paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí.

Při poruše funkce ledvin je poločas obou sloučenin prodloužený.

Po podání jedné dávky přípravku Doreta Prolong nalačno byl průměrný eliminační poločas 6,4 hodin
pro tramadol a 6,9 hodin pro paracetamol.