Diflucan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce


Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická
dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem
perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až minut. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90% hladiny v ustáleném stavu je
dosaženo za 4 - 5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den
léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentní hladiny
rovnovážného stavu již do druhého dne léčby.

Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká
(11 – 12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou
přibližně 80% plazmatické hladiny.

Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis
a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla
koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále
ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve
stratum corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.

Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1x týdně byla
4,05 μg/g ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech
měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky je pouze 11 % vyloučeno
ve změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod
4.5). Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou
ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je
přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální
kandidózy při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na
98 hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře
peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během laktace
Farmakokinetická studie u deseti laktujících žen, které dočasně nebo trvale ukončily kojení svých dětí,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce 48 hodin po podání jediné 150 mg
dávky přípravku Diflucan. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné koncentraci
dosahující přibližně 98% koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná maximální koncentrace
mateřského mléka byla 2,61 mg/l 5,2 hodiny po podání jediné dávky. Odhadovaná denní dávka
flukonazolu pro děti z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) na
základě průměrné maximální koncentrace mléka je 0,39 mg /kg/den, což je přibližně 40% doporučené
dávky u novorozenců (ve věku < 2 týdny) nebo 13% doporučené dávky u dětí pro léčbu slizniční
kandidózy.

Farmakokinetika u pediatrické populace


Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s
jednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data z
studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie.
Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu.

Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let byla zjištěna AUC asi
38 μg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se
pohyboval v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných
dávkách. Vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé
dávce. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání
mg/kg dětem ve věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28. týdnu těhotenství byl
průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost
byla 900 g (rozmezí 750-1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět
intravenózních infuzí v dávce 6 mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl (rozmezí 44-185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v den 7 a (rozmezí 27-68) v den 13. Plocha pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) v den 1 a
vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167-566) v
den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru
na 1184 (rozmezí 510-2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040-1680) v den 13.

Farmakokinetika u starších pacientů
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali
jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 μg/ml a byla dosažena za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4  20,μg.h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických
parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů.
Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc
clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin,
22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání
s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí
se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.