Diflucan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty
ATC kód: J02AC
Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14--lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14--methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace
testosteronu u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v
dávce 200 – 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na
hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s
antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.

Citlivost in vitro
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči klinicky běžným druhům kandid
(včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k
flukonazolu, zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní.
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu
pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C. albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii,
stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetická/farmakodynamická charakteristika
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních
inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp.
V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje
rovněž přímý třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na
léčbu perorální kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná
klinická odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence


U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým
přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů
rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena
mutací, zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce jinými druhy kandid než C. albicans, které často vykazují přirozeně
sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris). Takové
infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy rezistence nebyly
u některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých (C. auris) druhů rodu
Candida plně objasněny.

Hraniční hodnoty EUCAST
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro a
klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti –
subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida
spp. (EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-version 3); Evropský výbor pro testování
antimikrobiální citlivosti, antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0,
platná od 4. 2. 2020). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé;
které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů,
a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto
hraniční hodnoty jsou uvedeny níže:

Antimykotiku
m
Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S ) v mg/l Hraniční
hodnoty
na druhu
kandid
nezávislé
A
S
v mg/l
Candid
a
albican
s
Candida
dubliniensi
s
Candida
glabrata
Candid
a
krusei
Candida
parapsilosi
s
Candida
tropicali
s

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/6 -- 2/4 S = citlivé, R = rezistentní
A. = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají
určeny konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice:
Mikroorganizmus je kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká
pravděpodobnost léčebného úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího
režimu nebo koncentrací v místě infekce.