Dexmedetomidine ever pharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu se vyhodnocovala po krátkodobém i.v. podávání zdravým
dobrovolníkům a dlouhodobé infuzi u populace na JIP.


Distribuce

Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukomorový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků
projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2α) asi 6 minut. Střední
odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h) a střední
odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 l).
Plazmatická clearance (Cl) má střední odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h).
Střední tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická farmakokinetika
dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované farmakokinetické
parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h. Farmakokinetika
dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h a neakumuluje se u
léčby trvající až 14 dní. Dexmedetomidin je z 94 % vázán na plazmatické proteiny. Vázaní
plazmatických
proteinů je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml. Dexmedetomidin se váže jak na
albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s albuminem v séru jako hlavní vazebný
protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních
metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-metylace a cytochromem P450 katalyzovaná
oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické N-
glukuronidy.
Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin O-glukuronid je také hlavním
cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P-450 katalyzuje tvorbu dvou
vedlejších cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymetyldexmedetomidinu vytvořeného hydroxylací ve 3-
metylové skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém prstenci. Dostupné
údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika formami CYP
(CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají zanedbatelnou
farmakologickou aktivitu.

Po i.v. podávání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo
v moči a 4 % ve stolici po devíti dnech. Hlavními močovými metabolity jsou dva izomerní N-
glukuronidy, jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin
O-glukuronid, který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina
karboxylová, 3-hydroxymetyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid individuálně tvořily 1,11 až 7,% dávky. Méně než 1 % nezměněné výchozí látky se vyloučilo v moči. Přibližně 28 %
močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace
Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein je snížená u subjektů s poruchou funkce jater
v porovnání se zdravými subjekty. Střední procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě
se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou
hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2. Střední hodnoty
plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních zdravých
subjektů. Střední t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se prodloužilo
na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku, může být nutné zvážit snížení
počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater v závislosti na stupni poruchy funkce a
na reakci.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) je beze změny v porovnání se zdravými subjekty.


Údaje u dětí, od novorozenců (28. – 44. gestační týden) do věku 17 let, jsou omezené. Poločas
dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc – 17 let) je obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců (do měsíce věku) je vyšší. Ve věkových skupinách 1 měsíc – 6 let se zdá, že plazmatická clearance
vzhledem k hmotnosti je vyšší, ale u starších dětí klesá. Plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti
se jeví u novorozenců (věk do 1 měsíce) nižší (0,9 l/h/kg) než u starších skupin, z důvodu nezralosti.
Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

Průměr (95% CI)
Věk N Cl (l/h/kg) t1/2 (h)
Do 1 měsíce 28 0,93
(0,76; 1,14)
4,47
(3,81; 5,25)
až < 6 měsíců 14 1,21
(0,99; 1,48)
2,05
(1,59; 2,65)
až < 12 měsíců 15 1,11
(0,94; 1,31)
2,01
(1,81; 2,22)
12 až < 24 měsíců 13 1,06
(0,87; 1,29)
1,97
(1,62; 2,39)
až < 6 let 26 1,11
(1,00; 1,23)
1,75
(1,57; 1,96)
až < 17 let 28 0,80
(0,69; 0,92)
2,03
(1,78; 2,31)