Derin Vedlejší a nežádoucí účinky

pacientů, kteří mají vyšší riziko intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých
přípravků, které snižují motilitu střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální
obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové
faktory pro VTE, mají být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a
následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a během post-marketingového sledování byla hlášena pankreatitida. V post-
marketingových hlášeních, ačkoli ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory,
mnoho pacientů vykazovalo faktory, u kterých je známo, že jsou spojeny s pankreatitidou, jako
jsou zvýšená hladina triglyceridů (viz bod 4.4), žlučové kameny a konzumace alkoholu.

Další informace
Údaje o použití kvetiapinu v kombinaci s heminatrium-valproátem (divalproexem) či lithiem u
akutní středně závažné či závažné manické epizody jsou omezené, nicméně kombinovaná terapie
byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu.

Nesprávné použití a zneužívání
Byly hlášeny případy nesprávného používání a zneužívání. Při předepisování kvetiapinu pacientům
s anamnézou alkoholismu či zneužívání léků je zapotřebí opatrnost.

Monohydrát laktosy
Derin obsahuje monohydrát laktosy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Oranžová žluť (E110)
Přípravek Derin obsahuje oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervovou soustavu je třeba zvláštní
opatrnosti při podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a s alkoholem.
Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů léčených jinými léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je v prvé řadě odpovědný za metabolismus kvetiapinu
zprostředkovaného cytochromem P450. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo
konkomitantní podávání kvetiapinu (v dávce 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti
až osminásobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto je konkomitantní použití kvetiapinu s
inhibitory CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje konzumovat grepovou šťávu
v průběhu terapie kvetiapinem.

V klinickém hodnocení u pacientů s opakovanými dávkami pro stanovení farmakokinetiky
kvetiapinu podávaného před léčbou a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních
enzymů) zvýšilo současné podávání karbamazepinu signifikantně clearance kvetiapinu. Toto
zvýšení clearance snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřeno jako AUC) na průměrně 13 %
dostupnosti při podávání kvetiapinu samotného, ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší
účinek. V důsledku této interakce se mohou vyskytnout nižší plazmatické koncentrace, které
mohou ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem.

Souběžné podávání kvetiapinu s fenytoinem (dalším mikrosomálním induktorem enzymů) vedlo
ke značnému zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. U pacientů léčených induktory
jaterních enzymů smí léčba kvetiapinem začít pouze za předpokladu, že prospěch léčby
kvetiapinem převáží riziko z přerušení léčby induktorem jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli
změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná a pokud je to nutné, lék může být
nahrazen jiným, který jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný), viz také bod 4.4.

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antidepresiva
imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antipsychotika
risperidonu nebo haloperidolu. Současné užívání kvetiapinu s thioridazinem vyvolalo zvýšení
clearance kvetiapinu přibližně o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla změněna při současném užívání s cimetidinem.

Farmakokinetika lithia nebyla změněna při současném užívání s kvetiapinem.
V 6týdenní, randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u
dospělých pacientů s akutní mánií byla pozorována zvýšená incidence extrapyramidových příhod
(zejména třesu), somnolence a nárůstu tělesné hmotnosti ve skupině s přidaným lithiem v porovnání
se skupinou s přidaným placebem (viz bod 5.1).

Farmakokinetika valproátu sodného ani kvetiapinu nebyla klinicky významně změněna při jejich
současném užívání. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících užívajících valproát, kvetiapin či
obě látky, zjistila vyšší incidenci leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinovanou léčbou v
porovnání se skupinami léčenými monoterapií.

S léčivými přípravky běžně užívanými při kardiovaskulárních onemocněních nebyly žádné
interakční studie prováděny.

Opatrnosti je třeba, pokud je kvetiapin podáván současně s léčivými přípravky, které jsou známy
tím, že způsobují elektrolytovou nerovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky v enzymové imunoeseji
na metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrzení sporných výsledků
imunologických vyšetření vhodnou chromatografickou technikou.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300-1 těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů nelze učinit konečné
závěry. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze
kvetiapin použít v průběhu těhotenství pouze pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo
příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly
hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo
poruch příjmu potravy. Proto by měli být novorozenci pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u
člověka, ovšem stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem
k nedostatku robustních údajů musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení
léčby kvetiapinem s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na plodnost u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zanzamenány
vyšší hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u lidí (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svým primárním účinkům na centrální nervový systém může mít kvetiapin vliv na
aktivity, které vyžadují pozornost. Proto musí být pacienti varováni, aby neřídili ani neovládali
stroje do té doby, než se projeví jejich individuální odpověď na léčbu.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při podávání kvetiapinu (≥ 10 %) jsou ospalost, závratě,
bolest hlavy, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů,
zvýšení celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení
tělesné hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uveden níže podle systému
doporučeného organizací „Council for International Organizations of Medical Sciences“ (CIOMS
III Working Group; 1995).
Tab. 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem
Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně: velmi časté: (≥ 1/10), časté: (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<
1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Snížený
hemoglobinLeukopenie 1, 28,
snížený počet
neutrofilů, zvýšení
eosinofilůNeutropenie1,
Thrombocytop
enie, Anémie,
snížení počtu
krevních
destičekAgranulocytó
za
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivit
a (včetně
alergických
kožních
reakcí)
Anafylactic
ká reakce
Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktinémie
15, snížení
celkového T4 24,
snížení volného T24, snížení
celkového T3 24,
zvýšení TSH Snížení
volného T3 24,
hypothyroidis
mus Nepřiměřen
á sekrece
antidiuretick
ého
hormonu

Poruchy
metabolismu
a výživy
Vzestup
sérových
triglyceridů
10, 30

Vzestup
celkového
cholesterolu
(zvláště LDL
cholesterolu)
11, 30

Snížení HDL
cholesterolu
17, 30, zvýšení
tělesné
hmotnosti 8,
Zvýšená chuť k
jídlu, zvýšená
hladina glukosy až
na úroveň
hyperglykemic kých
hladin 6, Hyponatrémie
19, diabetes
mellitus 1,Exacerbace již
existujícího
diabetu
Metabolický
syndrom
Psychiatrické
poruchy
Abnormální sny a
noční můry,
sebevražedné
idealizace a
sebevražedné
chování Somnambulis
mus a
podobné
reakce jako je
mluvení ze
spaní a noční
jedlictví

Poruchy
nervového
systému
Závratě 4, 16,
somnolence
2,16, bolest
hlavy,
extrapyrami
dové
symptomy1,
Dysartrie Záchvaty
křečí1,
syndrom
neklidných
nohou, tardivní
dyskineze1, 5,
synkopa4,16

Srdeční
poruchy
Tachykardie 4,
PalpitaceProdloužení
intervalu QT
1,12, bradykardie Kardiomyop
atie,
Myokarditid
a
Poruchy oka Rozmazané vidění
Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze 4, Žilní
tromboemboli
e Cévní
mozková
příhodaRespirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost23 Rinitida
Gastrointestin
ální poruchy
Sucho v
ústech
Zácpa, dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pankreatitida1,
intestinální
obstrukce/ileu
s

Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšení sérové
alaninaminotransfer
ázy (ALT)3, zvýšení
Zvýšení sérové
aspartátamino
Transferázy
(AST) Žloutenka5,
Hepatitida

gamaglutamyltransf
erázyPoruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém, Stevens-
Johnsonův
syndromToxická
epidermální
nekrolýza,
multiformní
erytém,
léková
reakce s
eozinofilií a
systémovým
i příznaky
(DRESS),
Kožní
vaskulitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Rhabdomyo
lýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Stavy spojené
s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom z
vysazení
léku u
novorozenců
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
choroby prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea,
zvětšení prsů,
poruchy
menstruace

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Symptomy z
vysazení/pře
rušení léčby
1,Mírná astenie,
periferní edémy,
podrážděnost,
pyrexie
Maligní
neuroleptický
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření Zvýšení
kreatinfosfoki
názy v krvi

(1) Viz bod 4.4.
(2) Obvykle během prvních dvou týdnů léčby se může vyskytnout somnolence, která zpravidla při dalším podávání
kvetiapinu ustoupí.
(3) U některých pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, bylo pozorováno asymptomatické zvýšení (kdykoliv
změna z normálu na > 3x ULN) hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo gama-GT. Zvýšené hodnoty
byly obvykle reverzibilní s pokračující léčbou kvetiapinem.
(4) Kvetiapin může, stejně jako jiná antipsychotika, která blokují alfa1-adrenergní receptory, často vyvolat
ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů synkopou, zejména během
úvodního období titrace dávky (viz bod 4.4).
(5) Odhad výskytu těchto nežádoucích účinků je založen pouze na postmarketinkových údajích.
(6) Glukosa v krvi nalačno  126 mg/dl ( 7 mmol/l) nebo glukosa v krvi po jídle  200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l)
přinejmenším v jednom případě
(7) Zvýšení počtu případů dysfagie u kvetiapinu oproti placebu byl pozorován pouze v klinických studiích u
bipolární deprese
(8) Založeno na více než 7% zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hmotnosti. Vyskytuje se převážně v prvních
týdnech léčby u dospělých.
(9) Následující symptomy z vysazení byly nejčastěji pozorovány v akutních, placebo-kontrolovaných klinických
studiích monoterapie, které hodnotily příznaky z vysazení: insomnie, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení,
závratě a podrážděnost. Po 1 týdnu po vysazení výskyt těchto reakcí významně poklesl.
(10) Triglyceridy ≥ 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) - (pacienti  18 let) nebo ≥ 150 mg/dl ( 1,694 mm/l) - (pacienti <
18 let) přinejmenším v jednom případě.
(11) Cholesterol  240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) - (pacienti  18 let) nebo  200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) - (pacienti
< 18 let) přinejmenším v jednom případě. Zvýšení hladiny LDL cholesterolu o  30 mg/dl ( 0,769 mmol/l)
bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty s tímto zvýšením byla 41,7 mg/dl ( 1,mmol/l).
(12) Viz text níže.
(13) Destičky ≤ 100 x 109/l přinejmenším v jednom případě.
(14) Založeno na hlášení nežádoucích účinků z klinických studií - zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, které nebylo
spojeno s neuroleptickým maligním syndromem.
(15) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) ženy
kdykoliv.
(16) Může vest k pádům.
(17) HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy kdykoliv.
(18) Incidence pacientů se změnou QT intervalu z < 450 ms na ≥ 450 ms, s ≥ 30 ms zvýšením. V placebem
kontrolovaných studiích s kvetiapinem byla průměrná změna a incidence pacientů s klinicky významnou
změnou podobná mezi kvetiapinem a placebem.
(19) Změna z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l v nejméně jednom případě.
(20) Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu terapie kvetiapinem nebo
krátce po ukončení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21) Viz bod 5.1.
(22) Pokles hemoglobinu na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen v nejméně jednom
případě došlo u 11 % pacientů léčených kvetiapinem ve všech studiích, včetně otevřených rozšíření. Průměrné
maximální snížení hemoglobinu bylo u těchto pacientů kdykoliv -1,50 g/dl.
(23) Tato hlášení se často vyskytovala u pacientů trpících tachykardií, závratí, ortostatickou hypotenzí, a/nebo se
skrytým srdečním/respiračním onemocněním.
(24) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv
ve všech studiích. Posuny v celkovém T4, volném T4, celkovém T3 a volném T3 jsou definovány jako < 0,8 x
LLN (pmol/l) a posun v TSH jako > 5 mIU/l kdykoli.
(25) Založena na zvýšené míře zvracení u starších pacientů (≥ 65 let).
(26) Na základě posunu od výchozích hodnot ≥ 1,5 x 109/l na < 0,5 x 109/l kdykoliv ve všech studiích a na základě
pacientů se závažnou neutropenií (< 0,5 x 109/l) a infekce během všech klinických studií kvetiapinu (viz bod
4.4).
(27) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv
ve všech studiích. Posuny v eosinofilech jsou definovány jako >1 x 109 buněk/l kdykoliv.
(28) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv
ve všech studiích. Posuny v leukocytech jsou definovány jako < 3 x 109 buněk/l kdykoliv.
(29) Na základě hlášení nežádoucího účinku metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem.
(30) U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického faktoru
– tělesné hmotnosti, hladiny glukosy a lipidů v krvi (viz bod 4.4).
(31) Viz bod 4.6.
(32) Může se vyskytnout při nebo krátce po zahájení léčby a je spojena s hypotenzí a/nebo synkopou. Četnost je
založena na hlášení nežádoucí příhody bradykardie a souvisejících příhod ve všech klinických studiích
kvetiapinu.
(33) Na základě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie.

Případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlé nevyjasněné smrti, zástavy srdce a
Torsade de Pointes byly hlášeny při užívání neuroleptik a jsou považovány za účinky celé skupiny
(viz bod 4.4).

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), lékovou reakcí s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Pediatrická populace
Stejné nežádoucí účinky jako popsané u dospělých výše by měly být uvažovány pro děti a
dospívající. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí v
kategorii dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u dospělé populace nebo nežádoucí účinky, které
nebyly u dospělé populace identifikovány.

Tab. 2: Nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí v kategorii dětí a
dospívajících než u dospělé populace nebo které nebyly u dospělé populace identifikovány
Četnost nežádoucích účinků je rozdělena následovně: Velmi časté (> 1/10), časté
(> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1000), velmi
vzácné (<1 /10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladiny prolaktinu1
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy3, 4 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Podrážděnost
(1) Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) ženy
kdykoliv. Méně než 1 % pacientů zaznamenalo zvýšení hladiny prolaktinu na > 100 μg/l.
(2) Založeno na změně nad klinicky signifikantní hranici (podle kritérií National Institute of Health) nebo zvýšení
> 20 mmHg u systolického nebo > 10 mmHg u diastolického tlaku kdykoliv ve dvou akutních (3-6 týdnů)
placebem kontrolovaných studií u dětí a dospívajících.
(3) Poznámka: Frekvence je shodná s pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících
asociována s odlišnými klinickými aspekty oproti dospělým.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek