DERIN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Derin 25 mg potahované tablety
Derin 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 25mg potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg (ve formě quetiapini fumaras).
Jedna 200mg potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 200 mg (ve formě quetiapini fumaras).

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy a oranžová žluť (E110)
Jedna 25mg potahovaná tableta obsahuje 7,00 mg monohydrátu laktosy a 0,003 mg oranžové žluti
(E110)
Jedna 200mg potahovaná tableta obsahuje 56,00 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Derin 25 mg: Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 5,mm.
Derin 200 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a o
průměru přibližně 12,1 mm.

200mg tablety lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Derin je indikován k:
• Léčbě schizofrenie
• Léčbě bipolární poruchy
- léčba středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
- léčba depresivních epizod u bipolární poruchy
- prevence recidivy manických či depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou,
kteří dříve odpovídali na léčbu kvetiapinem

4.2 Dávkování a způsob podání

Pro každou indikaci existují jiná dávkovací schémata. Je tedy třeba zajistit, aby pacienti dostali
jasné informace o dávkování vhodné pro jejich stav.

Dávkování

Dospělí
Léčba schizofrenie
Pro léčbu schizofrenie by měl být Derin podáván dvakrát denně. Celková denní dávka pro první
čtyři dny terapie je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den).
Od čtvrtého dne musí být dávka titrována na obvyklou účinnou dávku 300 až 450 mg/den.
V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta lze dávku upravit v rozmezí
150-750 mg/den.

Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod bipolární poruchy
Pro léčbu manických epizod provázejících bipolární poruchu by měl být Derin podáván dvakrát
denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny terapie 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg
(3. den) a 400 mg (4. den). Dávku je možné dále upravovat až na 800 mg/den šestý den, přírůstky
by však neměly být vyšší než 200 mg/den.
Dávku lze v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta upravit v rozmezí
200-800 mg/den. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400-800 mg/den.

Léčba depresivních epizod provázejících bipolární poruchu
Pro léčbu depresivních epizod provázejících bipolární poruchu by měl být Derin podáván jednou
denně před spaním. Celková denní dávka pro první čtyři dny terapie 50 mg (1. den), 100 mg (2.
den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických
zkouškách nebyl pozorován zvýšený účinek ve skupině pacientů užívající 600 mg oproti skupině
užívající 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou profitovat z dávky 600 mg. Dávky vyšší
než 300 mg mají být zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. Klinické
zkoušky ukázaly, že u jednotlivých pacientů lze v případě obav ze snášenlivosti uvažovat o snížení
dávky na minimální dávku 200 mg.

Prevence recidivy u bipolární poruchy
Pro prevenci recidivy manické, smíšené nebo depresivní epizody provázejících bipolární poruchu
u pacientů, u nichž byla odezva na léčbu kvetiapinem v akutní fázi, by měla terapie pokračovat
v téže dávce. Dávka může být upravena v závislosti na klinické odezvě a snášenlivosti jednotlivého
pacienta v rozmezí 300-800 mg/den podáváných dvakrát denně. Je důležité, aby pro udržovací
terapii byla použita nejnižší účinná dávka.

Starší pacienti
Stejně jako u ostatních antipsychotik by měl být kvetiapin u starších osob používán s opatrností,
zejména v průběhu úvodního dávkovacího období. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti
každého pacienta může být nutné titrovat dávku kvetiapinu pomaleji a denní terapeutická dávka
může být nižší než u mladších pacientů. U starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty byla
průměrná plazmatická clearance kvetiapinu nižší o 30 % až 50 %.

Účinnost a bezpečnost u pacientů nad 65 let s depresivními epizodami provázejícími bipolární
poruchu nebyla hodnocena.

Pediatrická populace

Přípravek Derin se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let věku, neboť chybí údaje
podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných
klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Kvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech. Přípravek Derin by proto měl být užíván s opatrností
u pacientů se známou poruchou funkce jater, zvláště při počátečním stanovení dávky. Pacienti se
známou poruchou funkce jater by měli zahájit léčbu dávkou 25 mg/den. Dávka může být zvyšována
o 25-50 mg/den až na účinnou dávku v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti
pacienta.

Způsob podání
Derin může být podáván s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Konkomitantní podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteázy,
azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon je kontraindikováno. Viz také
bod 4.5.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že přípravek Derin má několik indikací, bezpečnostní profil má být zvažován s
ohledem na diagnózu konkrétního pacienta a podávanou dávku.

Pediatrická populace

Kvetiapin se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let, neboť není dostatek údajů o
podávání v této věkové kategorii. Klinické studie ukázaly, že navíc ke známému bezpečnostnímu
profilu identifikovanému u dospělých (viz bod 4.8) se některé nežádoucí účinky vyskytly s vyšší
frekvencí u dětí a dospívajících oproti dospělým (zvýšená chuť k jídlu, zvýšení hladiny prolaktinu
v séru, zvracení, rýma a synkopa) nebo měly u dětí a dospívajících jiné důsledky
(extrapyramidové příznaky a podrážděnost) a jeden nežádoucí účinek byl oproti skupině
dospělých pozorován nově (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících byly rovněž
pozorovány změny ve výsledcích testů funkce štítné žlázy.

Navíc dlouhodobé bezpečnostní dopady léčby kvetiapinem na růst a dospívání nebyly zjišťovány
déle než 26 týdnů. Dlouhodobá bezpečnost zohledňující kognitivní a behaviorální vývoj není
známa.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících bylo podávání kvetiapinu
spojeno se zvýšenou incidencí extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s placebem u
pacientů léčených na schizofrenii, bipolární mánii a bipolární depresi (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese provázející bipolární poruchu je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných
myšlenek, sebepoškozování a sebevražd (události spojené se sebevraždou). Riziko přetrvává,
dokud není dosaženo signifikantní remise. Vzhledem k tomu, že zlepšení může nastat až po
několika týdnech léčby nebo i později, pacient má být pečlivě sledován, dokud toto zlepšení
nenastane. Ze zkušenosti z klinické praxe je známo, že riziko sebevraždy se může zvýšit v
prvních fázích zlepšování stavu.

Navíc má lékař zvážit potenciální riziko události spojené se sebevraždou po náhlém ukončení
léčby kvetiapinem, vzhledem k známým rizikovým faktorům léčené nemoci. Další psychiatrická
onemocnění, pro která je kvetiapin předepisován, mohou být také spojena se zvýšeným rizikem
událostí spojených se sebevraždou. Tyto stavy mohou být navíc komorbidní s depresivní
epizodou. Stejná opatření jako při léčbě pacientů s depresivními epizodami proto mají být
dodržována i při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami.

U pacientů s anamnézou událostí spojených se sebevraždou nebo u těch, kteří vykazují významný
stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby je známo, že mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a mají být během léčby pečlivě
sledováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých
pacientů mladších než 25 let s psychiatrickými poruchami prokázala vyšší riziko sebevražedného
chování při léčbě antidepresivy ve srovnání s placebem.

Pacienti, zejména ti s vysokým rizikem, by měli být během léčby pečlivě sledováni, zejména na
začátku léčby a při změně dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na nutnost
sledovat jakékoliv zhoršení klinického stavu, sebevražedného chování nebo myšlenek a
neobvyklých změn chování a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s depresivní epizodou u
bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšené riziko příhod souvisejících se sebevraždou u
mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let), kteří byli léčeni kvetiapinem ve srovnání s
pacienty léčenými placebem (3,0 % vs 0 %, v uvedeném pořadí). Populační retrospektivní studie
kvetiapinu v léčbě pacientů s depresivní poruchou ukázala zvýšené riziko sebepoškozování a
sebevraždy u pacientů vě věku 25 až 64 let bez anamnézy sebepoškozování při užívání kvetiapinu
současně s dalšími antidepresivy.

Metabolické riziko
Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnujících změny tělesné
hmotnosti, glykémii (viz hyperglykemie) a lipidy pozorované v klinických studiích, je třeba
vyšetřit metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně
kontrolovat v průběhu léčby. Zhoršení těchto parametrů má být adekvátně klinicky řešeno (viz též
bod 4.8).

Extrapyramidové příznaky
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů byl kvetiapin spojen se
zvýšeným výskytem extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s placebem u pacientů
léčených pro depresivní epizodu u bipolární poruchy (viz bod 4.8 a 5.1).

Užívání kvetiapinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným
nebo stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat spojenou s neschopností zůstat klidně
sedět či stát. Největší pravděpodobnost výskytu je během několika prvních týdnů léčby.
U pacientů s výskytem těchto příznaků může být zvyšování dávky škodlivé.

Tardivní dyskineze
Pokud se objeví projevy a příznaky tardivní dyskineze, je třeba uvažovat o snížení dávky nebo
vysazení kvetiapinu. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit i po
přerušení léčby (viz bod 4.8).

Ospalost a závrať
Léčba kvetiapinem je spojována s ospalostí a podobnými symptomy jako např. sedace (viz bod
4.8). V klinických studiích při léčbě pacientů s bipolární depresí byl jejich nástup pozorován
obvykle během prvních 3 dnů léčby a byly převážně mírné až střední intenzity. Pacienti se
závažnou ospalostí mohou potřebovat častější kontakt po dobu minimálně 2 týdnů od nástupu
ospalosti nebo do zlepšení příznaků a může být zvažováno také ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8).
Podobně jako somnolence se tyto příznaky objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit
frekvenci náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Proto má být pacientům doporučeno,
aby byli zvýšeně opatrní, dokud se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními a
cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze.
Pokud se objeví ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji,
zvláště u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním.

Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen syndrom spánkové apnoe. U pacientů souběžně
léčených léky tlumícími centrální nervový systém a s anamnézou nebo rizikem spánkové apnoe,
např. pacientů s nadváhou/obezitou či mužů, má být kvetiapin používán s opatrností.

Záchvaty křečí
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty
léčenými kvetiapinem nebo placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s
anamnézou křečí. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost
léčbě pacientů, kteří udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby
kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou
rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V tomto
případě je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Závažná neutropenie a agranulocytóza
V klinických studiích u kvetiapinu byla hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x
109/l). Většina případů závažné neutropenie se vyskytla během několika prvních měsíců léčby.
Nebyl nalezen zřejmý vztah s dávkou. V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly
některé případy fatální. Možné rizikové faktory pro neutropenii zahrnují preexistující nízký počet
bílých krvinek (WBC) a léky indukovanou neutropenii v anamnéze. Některé případy se však
vyskytly u pacientů bez preexistujících rizikových faktorů. Podávání kvetiapinu má být přerušeno
u pacientů s počtem neutrofilů < 1,0 x 109/l. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce
a sledovat počet neutrofilů (dokud nepřesáhnou 1,5 x 109/l), viz bod 5.1.

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kterí mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujících faktorů, a měla by být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby kvetiapinem ihned hlásili
známky/příznaky typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo
bolest v krku). U těchto pacientů je třeba ihned stanovit počet bílých krvinek a určit absolutní počet
neutrofilů, zvláště pokud neexistují jiné predisponující okolnosti.

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až vysokou afinitu k několika subtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k nežádoucím účinkům odpovídajícím anticholinergním
účinkům při podávání kvetiapinu v doporučených dávkách, je-li používán souběžně s jinými léky
s anticholinergními účinky, a v případě předávkování. Kvetiapin má být používán s opatrností u
pacientů léčených přípravky s anticholinergními (muskarinovými) účinky. Kvetiapin má být
používán s opatrností u pacientů se současnou diagnózou či předchozí anamnézou retence moči,
klinicky signifikantní hypertrofie prostaty, obstrukce střeva či podobných stavů, zvýšeného
nitroočního tlaku nebo glaukomu s úzkým úhlem (viz body 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9).

Interakce
Viz také bod 4.5.

Současné použití kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů jako je karbamazepin nebo
fenytoin značně snižuje plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost terapie
kvetiapinem. U pacientů užívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba kvetiapinem
zahájena pouze tehdy, rozhodne-li lékař, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky
vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna týkající se induktoru byla
postupná, a je-li třeba, aby byl nahrazen látkou neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný).

Tělesná hmotnost
Zvýšení tělesné hmotnosti bylo hlášeno u pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem. Zvýšení tělesné
hmotnosti by mělo být sledováno a adekvátně klinicky řešeno v souladu s platnými
antipsychotickými doporučeními (viz body 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie
Vzácně byla hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu občas spojené s ketoacidózou
nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech bylo
předtím pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti, což může být predispoziční faktor.
Doporučuje se odpovídající klinické monitorování v souladu s platnými antipsychotickými
doporučeními. Pacienti léčení jakýmkoli antipsychotikem, včetně kvetiapinu, by měli být
sledováni pro příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a
pacienti s diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory pro diabetes mellitus by měli být pravidelně
kontrolováni na možné zhoršení kontroly glykémie. Tělesná hmotnost by měla být pravidelně
monitorována.

Lipidy
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení triglyceridů, LDL a celkového
cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů by měly být řešeny
příslušně podle klinického stavu.

Prodloužení QT intervalu
V klinických hodnoceních a při použití v souladu s SmPC nebyl kvetiapin spojen s perzistentním
zvýšením absolutního QT intervalu. V postmarketingovém sledování bylo hlášeno prodloužení QT
intervalu u kvetiapinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9).
Jako u jiných antipsychotik je třeba opatrnosti při předepisování kvetiapinu pacientům s
kardiovaskulárním onemocněním nebo prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze. Opatrnosti
je také třeba, pokud je kvetiapin předepisován buď s léky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval, nebo současně s neuroleptiky, zvláště u starších osob, u pacientů s vrozeným syndromem
dlouhého QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalemií nebo
hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy kardiomyopatie
a myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je
třeba zvážit vysazení kvetiapinu.
Závažné kožní nežádoucí účinky
Během léčby kvetiapinem byly velmi vzácně hlášeny závažné nežádoucí kožní účinky (SCARs)
zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou
reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo
fatální. SCARs se obvykle projevují jako kombinace následujících symptomů: rozsáhlá kožní
vyrážka nebo exfoliativní dermatitida, horečka, lymfadenopatie a možná eozinofilie. Pokud se
objeví známky a symptomy nasvědčující těmto závažným kožním nežádoucím účinkům, kvetiapin
má být okamžitě vysazen a má být zvážena alternativní léčba.

Příznaky z vysazení
Po náhlém vysazení kvetiapinu byly popsány akutní symptomy z vysazení zahrnující insomnii,
nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné
vysazování po dobu nejméně jednoho až dvou týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou související s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě pacientů s psychózou související s demencí.

V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u populace s demencí při
použití některých atypických antipsychotik bylo pozorováno přibližně trojnásobně vyšší riziko
cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není znám.
Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Kvetiapin by
měl být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory cévní mozkové příhody.

Při metaanalýze atypických antipsychotik bylo hlášeno, že starší pacienti s psychózou související
s demencí mají ve srovnání s placebem zvýšené riziko úmrtí. Ve dvou desetitýdenních, placebem
kontrolovaných studiích s kvetiapinem u stejné populace pacientů (n=710); průměrný věk: 83 roků;
rozmezí: 56-99 roků) však byla incidence mortality u pacientů léčených kvetiapinem 5,5 % ve
srovnání s 3,2 % u skupiny s placebem. Pacienti v těchto klinických hodnoceních zemřeli z různých
příčin, které byly konzistentní s očekáváními u této populace.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD)/parkinsonismem
Populační retrospektivní studie kvetiapinu v léčbě pacientů s depresivní poruchou prokázala
zvýšené riziko úmrtí při užívání kvetiapinu pacienty ve věku nad 65 let. Tato spojitost nebyla
patrná, pokud byly z analýzy vyjmuti pacienti s PD. Při předepisování kvetiapinu starším
pacientům s PD je zapotřebí opatrnost.

Dysfagie
Při léčbě kvetiapinem byla hlášena dysfagie (viz bod 4.8) a aspirace. Kvetiapin by měl být
používán s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Zácpa a intestinální obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a
intestinální obstrukce (viz bod

4.8 Nežádoucí účinky). Hlášení zahrnují i fatální případy u

pacientů, kteří mají vyšší riziko intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých
přípravků, které snižují motilitu střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální
obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové
faktory pro VTE, mají být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a
následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a během post-marketingového sledování byla hlášena pankreatitida. V post-
marketingových hlášeních, ačkoli ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory,
mnoho pacientů vykazovalo faktory, u kterých je známo, že jsou spojeny s pankreatitidou, jako
jsou zvýšená hladina triglyceridů (viz bod 4.4), žlučové kameny a konzumace alkoholu.

Další informace
Údaje o použití kvetiapinu v kombinaci s heminatrium-valproátem (divalproexem) či lithiem u
akutní středně závažné či závažné manické epizody jsou omezené, nicméně kombinovaná terapie
byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu.

Nesprávné použití a zneužívání
Byly hlášeny případy nesprávného používání a zneužívání. Při předepisování kvetiapinu pacientům
s anamnézou alkoholismu či zneužívání léků je zapotřebí opatrnost.

Monohydrát laktosy
Derin obsahuje monohydrát laktosy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Oranžová žluť (E110)
Přípravek Derin obsahuje oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervovou soustavu je třeba zvláštní
opatrnosti při podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a s alkoholem.
Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů léčených jinými léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je v prvé řadě odpovědný za metabolismus kvetiapinu
zprostředkovaného cytochromem P450. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo
konkomitantní podávání kvetiapinu (v dávce 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti
až osminásobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto je konkomitantní použití kvetiapinu s
inhibitory CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje konzumovat grepovou šťávu
v průběhu terapie kvetiapinem.

V klinickém hodnocení u pacientů s opakovanými dávkami pro stanovení farmakokinetiky
kvetiapinu podávaného před léčbou a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních
enzymů) zvýšilo současné podávání karbamazepinu signifikantně clearance kvetiapinu. Toto
zvýšení clearance snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřeno jako AUC) na průměrně 13 %
dostupnosti při podávání kvetiapinu samotného, ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší
účinek. V důsledku této interakce se mohou vyskytnout nižší plazmatické koncentrace, které
mohou ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem.

Souběžné podávání kvetiapinu s fenytoinem (dalším mikrosomálním induktorem enzymů) vedlo
ke značnému zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. U pacientů léčených induktory
jaterních enzymů smí léčba kvetiapinem začít pouze za předpokladu, že prospěch léčby
kvetiapinem převáží riziko z přerušení léčby induktorem jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli
změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná a pokud je to nutné, lék může být
nahrazen jiným, který jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný), viz také bod 4.4.

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antidepresiva
imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antipsychotika
risperidonu nebo haloperidolu. Současné užívání kvetiapinu s thioridazinem vyvolalo zvýšení
clearance kvetiapinu přibližně o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla změněna při současném užívání s cimetidinem.

Farmakokinetika lithia nebyla změněna při současném užívání s kvetiapinem.
V 6týdenní, randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u
dospělých pacientů s akutní mánií byla pozorována zvýšená incidence extrapyramidových příhod
(zejména třesu), somnolence a nárůstu tělesné hmotnosti ve skupině s přidaným lithiem v porovnání
se skupinou s přidaným placebem (viz bod 5.1).

Farmakokinetika valproátu sodného ani kvetiapinu nebyla klinicky významně změněna při jejich
současném užívání. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících užívajících valproát, kvetiapin či
obě látky, zjistila vyšší incidenci leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinovanou léčbou v
porovnání se skupinami léčenými monoterapií.

S léčivými přípravky běžně užívanými při kardiovaskulárních onemocněních nebyly žádné
interakční studie prováděny.

Opatrnosti je třeba, pokud je kvetiapin podáván současně s léčivými přípravky, které jsou známy
tím, že způsobují elektrolytovou nerovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky v enzymové imunoeseji
na metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrzení sporných výsledků
imunologických vyšetření vhodnou chromatografickou technikou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300-1 těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů nelze učinit konečné
závěry. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze
kvetiapin použít v průběhu těhotenství pouze pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo
příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly
hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo
poruch příjmu potravy. Proto by měli být novorozenci pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u
člověka, ovšem stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem
k nedostatku robustních údajů musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení
léčby kvetiapinem s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na plodnost u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zanzamenány
vyšší hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u lidí (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svým primárním účinkům na centrální nervový systém může mít kvetiapin vliv na
aktivity, které vyžadují pozornost. Proto musí být pacienti varováni, aby neřídili ani neovládali
stroje do té doby, než se projeví jejich individuální odpověď na léčbu.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při podávání kvetiapinu (≥ 10 %) jsou ospalost, závratě,
bolest hlavy, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů,
zvýšení celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení
tělesné hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uveden níže podle systému
doporučeného organizací „Council for International Organizations of Medical Sciences“ (CIOMS
III Working Group; 1995).
Tab. 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem
Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně: velmi časté: (≥ 1/10), časté: (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<
1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Snížený
hemoglobinLeukopenie 1, 28,
snížený počet
neutrofilů, zvýšení
eosinofilůNeutropenie1,
Thrombocytop
enie, Anémie,
snížení počtu
krevních
destičekAgranulocytó
za
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivit
a (včetně
alergických
kožních
reakcí)
Anafylactic
ká reakce
Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktinémie
15, snížení
celkového T4 24,
snížení volného T24, snížení
celkového T3 24,
zvýšení TSH Snížení
volného T3 24,
hypothyroidis
mus Nepřiměřen
á sekrece
antidiuretick
ého
hormonu

Poruchy
metabolismu
a výživy
Vzestup
sérových
triglyceridů
10, 30

Vzestup
celkového
cholesterolu
(zvláště LDL
cholesterolu)
11, 30

Snížení HDL
cholesterolu
17, 30, zvýšení
tělesné
hmotnosti 8,
Zvýšená chuť k
jídlu, zvýšená
hladina glukosy až
na úroveň
hyperglykemic kých
hladin 6, Hyponatrémie
19, diabetes
mellitus 1,Exacerbace již
existujícího
diabetu
Metabolický
syndrom
Psychiatrické
poruchy
Abnormální sny a
noční můry,
sebevražedné
idealizace a
sebevražedné
chování Somnambulis
mus a
podobné
reakce jako je
mluvení ze
spaní a noční
jedlictví

Poruchy
nervového
systému
Závratě 4, 16,
somnolence
2,16, bolest
hlavy,
extrapyrami
dové
symptomy1,
Dysartrie Záchvaty
křečí1,
syndrom
neklidných
nohou, tardivní
dyskineze1, 5,
synkopa4,16

Srdeční
poruchy
Tachykardie 4,
PalpitaceProdloužení
intervalu QT
1,12, bradykardie Kardiomyop
atie,
Myokarditid
a
Poruchy oka Rozmazané vidění
Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze 4, Žilní
tromboemboli
e Cévní
mozková
příhodaRespirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost23 Rinitida
Gastrointestin
ální poruchy
Sucho v
ústech
Zácpa, dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pankreatitida1,
intestinální
obstrukce/ileu
s

Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšení sérové
alaninaminotransfer
ázy (ALT)3, zvýšení
Zvýšení sérové
aspartátamino
Transferázy
(AST) Žloutenka5,
Hepatitida

gamaglutamyltransf
erázyPoruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém, Stevens-
Johnsonův
syndromToxická
epidermální
nekrolýza,
multiformní
erytém,
léková
reakce s
eozinofilií a
systémovým
i příznaky
(DRESS),
Kožní
vaskulitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Rhabdomyo
lýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Stavy spojené
s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom z
vysazení
léku u
novorozenců
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
choroby prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea,
zvětšení prsů,
poruchy
menstruace

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Symptomy z
vysazení/pře
rušení léčby
1,Mírná astenie,
periferní edémy,
podrážděnost,
pyrexie
Maligní
neuroleptický
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření Zvýšení
kreatinfosfoki
názy v krvi

(1) Viz bod 4.4.
(2) Obvykle během prvních dvou týdnů léčby se může vyskytnout somnolence, která zpravidla při dalším podávání
kvetiapinu ustoupí.
(3) U některých pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, bylo pozorováno asymptomatické zvýšení (kdykoliv
změna z normálu na > 3x ULN) hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo gama-GT. Zvýšené hodnoty
byly obvykle reverzibilní s pokračující léčbou kvetiapinem.
(4) Kvetiapin může, stejně jako jiná antipsychotika, která blokují alfa1-adrenergní receptory, často vyvolat
ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů synkopou, zejména během
úvodního období titrace dávky (viz bod 4.4).
(5) Odhad výskytu těchto nežádoucích účinků je založen pouze na postmarketinkových údajích.
(6) Glukosa v krvi nalačno  126 mg/dl ( 7 mmol/l) nebo glukosa v krvi po jídle  200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l)
přinejmenším v jednom případě
(7) Zvýšení počtu případů dysfagie u kvetiapinu oproti placebu byl pozorován pouze v klinických studiích u
bipolární deprese
(8) Založeno na více než 7% zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hmotnosti. Vyskytuje se převážně v prvních
týdnech léčby u dospělých.
(9) Následující symptomy z vysazení byly nejčastěji pozorovány v akutních, placebo-kontrolovaných klinických
studiích monoterapie, které hodnotily příznaky z vysazení: insomnie, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení,
závratě a podrážděnost. Po 1 týdnu po vysazení výskyt těchto reakcí významně poklesl.
(10) Triglyceridy ≥ 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) - (pacienti  18 let) nebo ≥ 150 mg/dl ( 1,694 mm/l) - (pacienti <
18 let) přinejmenším v jednom případě.
(11) Cholesterol  240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) - (pacienti  18 let) nebo  200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) - (pacienti
< 18 let) přinejmenším v jednom případě. Zvýšení hladiny LDL cholesterolu o  30 mg/dl ( 0,769 mmol/l)
bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty s tímto zvýšením byla 41,7 mg/dl ( 1,mmol/l).
(12) Viz text níže.
(13) Destičky ≤ 100 x 109/l přinejmenším v jednom případě.
(14) Založeno na hlášení nežádoucích účinků z klinických studií - zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, které nebylo
spojeno s neuroleptickým maligním syndromem.
(15) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) ženy
kdykoliv.
(16) Může vest k pádům.
(17) HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy kdykoliv.
(18) Incidence pacientů se změnou QT intervalu z < 450 ms na ≥ 450 ms, s ≥ 30 ms zvýšením. V placebem
kontrolovaných studiích s kvetiapinem byla průměrná změna a incidence pacientů s klinicky významnou
změnou podobná mezi kvetiapinem a placebem.
(19) Změna z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l v nejméně jednom případě.
(20) Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu terapie kvetiapinem nebo
krátce po ukončení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21) Viz bod 5.1.
(22) Pokles hemoglobinu na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen v nejméně jednom
případě došlo u 11 % pacientů léčených kvetiapinem ve všech studiích, včetně otevřených rozšíření. Průměrné
maximální snížení hemoglobinu bylo u těchto pacientů kdykoliv -1,50 g/dl.
(23) Tato hlášení se často vyskytovala u pacientů trpících tachykardií, závratí, ortostatickou hypotenzí, a/nebo se
skrytým srdečním/respiračním onemocněním.
(24) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv
ve všech studiích. Posuny v celkovém T4, volném T4, celkovém T3 a volném T3 jsou definovány jako < 0,8 x
LLN (pmol/l) a posun v TSH jako > 5 mIU/l kdykoli.
(25) Založena na zvýšené míře zvracení u starších pacientů (≥ 65 let).
(26) Na základě posunu od výchozích hodnot ≥ 1,5 x 109/l na < 0,5 x 109/l kdykoliv ve všech studiích a na základě
pacientů se závažnou neutropenií (< 0,5 x 109/l) a infekce během všech klinických studií kvetiapinu (viz bod
4.4).
(27) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv
ve všech studiích. Posuny v eosinofilech jsou definovány jako >1 x 109 buněk/l kdykoliv.
(28) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv
ve všech studiích. Posuny v leukocytech jsou definovány jako < 3 x 109 buněk/l kdykoliv.
(29) Na základě hlášení nežádoucího účinku metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem.
(30) U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického faktoru
– tělesné hmotnosti, hladiny glukosy a lipidů v krvi (viz bod 4.4).
(31) Viz bod 4.6.
(32) Může se vyskytnout při nebo krátce po zahájení léčby a je spojena s hypotenzí a/nebo synkopou. Četnost je
založena na hlášení nežádoucí příhody bradykardie a souvisejících příhod ve všech klinických studiích
kvetiapinu.
(33) Na základě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie.

Případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlé nevyjasněné smrti, zástavy srdce a
Torsade de Pointes byly hlášeny při užívání neuroleptik a jsou považovány za účinky celé skupiny
(viz bod 4.4).

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), lékovou reakcí s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Pediatrická populace

Stejné nežádoucí účinky jako popsané u dospělých výše by měly být uvažovány pro děti a
dospívající. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí v
kategorii dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u dospělé populace nebo nežádoucí účinky, které
nebyly u dospělé populace identifikovány.

Tab. 2: Nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí v kategorii dětí a
dospívajících než u dospělé populace nebo které nebyly u dospělé populace identifikovány
Četnost nežádoucích účinků je rozdělena následovně: Velmi časté (> 1/10), časté
(> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1000), velmi
vzácné (<1 /10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladiny prolaktinu1
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy3, 4 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Podrážděnost
(1) Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) ženy
kdykoliv. Méně než 1 % pacientů zaznamenalo zvýšení hladiny prolaktinu na > 100 μg/l.
(2) Založeno na změně nad klinicky signifikantní hranici (podle kritérií National Institute of Health) nebo zvýšení
> 20 mmHg u systolického nebo > 10 mmHg u diastolického tlaku kdykoliv ve dvou akutních (3-6 týdnů)
placebem kontrolovaných studií u dětí a dospívajících.
(3) Poznámka: Frekvence je shodná s pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících
asociována s odlišnými klinickými aspekty oproti dospělým.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Obecně odpovídaly hlášené známky a symptomy vystupňování známých farmakologických účinků
léčivé látky, tj. ospalosti a sedace, tachykardie a hypotenze a anticholinergní účinky.

Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus, rhabdomyolýzu,
respirační depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, koma a úmrtí. Riziko
účinků předávkování může být vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním v
anamnéze (viz bod 4.4 Ortostatická hypotenze).

Léčba předávkování

Pro kvetiapin není k dispozici žádné specifické antidotum. V případě vážných příznaků je třeba
vždy vzít v úvahu možnost současné intoxikace několika léky a doporučují se postupy intenzivní
péče, včetně zajištění a udržování dýchání, zabezpečení adekvátního přísunu kyslíku a ventilace a
monitorování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle literárních zdrojů mohou být agitovaní pacienti v deliriu a s jasným cholinergním syndromem
léčeni fyzostigminem, 1-2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně
doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na vedení
převodního systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG.
Fyzostigmin nelze použít v případě arytmie, jakékoliv srdeční blokády nebo rozšíření komplexu
QRS.

Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném
předávkování indikovat výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a lze
uvažovat o podání aktivního uhlí.

V případě předávkování kvetiapinem by refrakterní hypotenze měla být léčena vhodnými
opatřeními, jako jsou nitrožilní tekutiny a/nebo sympatomimetika. Adrenalinu a dopaminu je
třeba se vyhnout, protože beta stimulace může prohloubit hypotenzi v případě kvetiapinem
vyvolané alfa blokády.

Pečlivý lékařský dohled a monitorování musí pokračovat až do úplného vyléčení pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika; diazepiny, oxazepiny, tiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05A H
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské
plazmě, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin mají
afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické
antipsychotické vlastnosti a slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) kvetiapinu ve srovnání
s typickými antipsychotiky jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší
selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k
benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou či nemá
žádnou afinitu k muskarinovým receptorům, kdežto norkvetiapin má střední až vysokou afinitu
k některým muskarinovým receptorům, což může vysvětlit anticholinergní (muskarinové) účinky.
Inhibice NET (norepinephrine transporter – NET) norkvetiapinem a částečný antagonismus na
5HT1A receptoru může přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky
Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná vyhýbavá odpověď
(conditioned avoidance). Blokuje také účinek dopaminových agonistů, měřeno buď podle chování,
nebo elektrofyziologicky a zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemický index
blokády D2-receptorů.

V preklinických testech predikce EPS, je kvetiapin jiný než typická antipsychotika a má atypický
profil. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersensitivitu dopaminových Dreceptorů. Kvetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování
dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin při dlouhodobém podávání projevuje selektivní účinek na
limbický systém tím, že tvoří depolarizační blokádu mesolimbických, ale ne nigrostriatálních
neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po
předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální dystonické riziko
(viz bod 4.8).

Klinická účinnost

Schizofrenie

Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií, s použitím
různých dávek kvetiapinu nebyly zjištěny rozdíly mezi skupinami léčenými kvetiapinem a
placebem v incidenci EPS, nebo současném užívání anticholinergik. Jedna placebem kontrolovaná
studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozmezí 75 až 750 mg/den nepřinesla důkazy zvýšení
EPS či souběžného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů
schizofrenie nebyla v zaslepených klinických studiích ověřena. V otevřených studiích u pacientů
se schizofrenií byl kvetiapin účinný na udržení klinického zlepšení během pokračující léčby u
pacientů, kteří odpovídali na iniciální léčbu, což naznačuje jistou dlouhodobou účinnost.

Bipolární porucha

Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den
používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie
provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo divalproexem, nebyly
nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami
léčenými kvetiapinem a placebem.

Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin podávaný v monoterapii je účinnější než
placebo pro potlačování příznaků mánie u středně těžkých až těžkých forem manických epizod po
a 12 týdnech léčby. Neexistují údaje z dlouhodobých klinických studií, které by prokazovaly
účinnost kvetiapinu v prevenci dalších manických nebo depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v
kombinaci s divalproexem nebo s lithiem po 3 a 6 týdnech léčby při akutních středně těžkých až
těžkých manických epizodách jsou omezené, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena.
Výsledky ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala aditivní účinek v
6. týdnu léčby.
Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden byla u respondérů přibližně 600 mg/den a
přibližně 85 % respondérů užívalo dávku v rozmezí 400-800 mg denně.
Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha typu I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v
dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení
skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS
oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním v dávce 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní
epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo
600 mg/den, byla prokázána dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy, nikoliv však na
manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na provenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v
kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou.
Kombinace s kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času
do rekurence jakékoliv příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl
podáván dvakrát denně v dávce 400 mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s
placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl
rozdíl střední hodnoty zlepšení v YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s
přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definovaná jako 50% zlepšení v
porovnání s výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs % ve skupině s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickými,
depresivními nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin úspěšnější než placebo v prodloužení
doby do návratu epizody (manická, depresivní nebo smíšená epizoda) u pacientů s bipolární
poruchou I. Počet pacientů, kteří zaznamenali recidivu, byl 91 (22,5 %) ve skupině kvetiapinu,
208 (51,5 %) ve skupině placeba a 95 (26,1 %) ve skupině lithia. U pacientů reagujících na
kvetiapin při srovnání pokračování léčby kvetiapinem oproti změně kvetiapinu na lithium
výsledky ukázaly, že změna na lithium se nezdá být spojena s prodloužením doby do recidivy
epizody poruchy nálady.

Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a mánie při dávkování
dvakrát denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i
výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin
inhibuje receptory 5HT2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den
nebyla hodnocena.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie
byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů podobná jako u placeba (schizofrenie:
7,8 % u kvetiapinu a 8,0 % u placeba; bipolární mánie: 11,2 % u kvetiapinu a 11,4 % u placeba).
Vysoký podíl extrapyramidových symptomů byl pozorován u pacientů léčených kvetiapinem v
porovnání s placebem v krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u depresivní poruchy a
bipolární deprese. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích bipolární
deprese byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu v porovnání s
3,8 % u placeba. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie u
depresivní poruchy byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 5,4 % u kvetiapinu a
3,2 % u placeba. V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie u starších
pacientů s depresivní poruchou byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u
kvetiapinu a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i depresivní poruchy nepřekročila incidence
jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze,
dystonie, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a ztuhlost svalů) 4 % v
žádné terapeutické skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až mg/den) (v délce 3 až 8 týdnů) se průměrný nárůst tělesné hmotnosti pohyboval od 0,8 kg u 50mg
denní dávky do 1,4 kg u 600mg denní dávky (s nižším nárůstem u 800mg denní dávky), v
porovnání s 0,2 kg u pacientů léčených placebem. Procento pacientů léčených kvetiapinem, kteří
přibrali ≥ 7 % tělesné hmotnosti, se pohybovalo od 5,3 % u 50mg denní dávky do 15,5 % u
400mg denní dávky (s nižším nárůstem u 600 a 800mg denní dávky), v porovnání s 3,7 % u
pacientů léčených placebem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u
dospělých pacientů s akutní mánií se ukázalo, že kombinace kvetiapinu s lithiem vede k více
nežádoucím příhodám (63 % vs. 48 % u kvetiapinu v kombinaci s placebem). Bezpečnostní
výsledky ukázaly vyšší incidenci extrapyramidových symptomů, které byly hlášeny u 16,8 %
pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 6,6 % ve skupině s přidaným placebem, většinou se
jednalo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 % ve skupině s
přidaným placebem. Incidence somnolence byla vyšší ve skupině s kvetiapinem a přidaným
lithiem (12,7 %) v porovnání s kvetiapinem a přidaným placebem (5,5 %). Kromě toho vyšší
procento pacientů léčených ve skupině s přidaným lithiem (8,0 %) zaznamenalo nárůst tělesné
hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby v porovnání s pacienty ve skupině s přidaným placebem
(4,7 %).

Dlouhodobější studie prevence relapsu měly otevřené období (v délce 4 až 36 týdnů), během
kterého byli pacienti léčeni kvetiapinem, po kterém následovalo randomizované vysazovací
období, během kterého byli pacienti randomizováni do skupiny s kvetiapinem či placebem.
U pacientů randomizovaných k léčbě kvetiapinem byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti během
otevřeného období 2,56 kg, a do 48. týdne randomizovaného období byl průměrný nárůst
hmotnosti 3,22 kg, v porovnání s otevřenou úvodní částí studie. U pacientů randomizovaných k
léčbě placebem byl průměrný nárůst hmotnosti během otevřeného období 2,39 kg, a do 48. týdne
randomizovaného období byl průměrný nárůst hmotnosti 0,89 kg, v porovnání s otevřenou úvodní
částí studie.

V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí
nebyla incidence cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů
léčených kvetiapinem než u pacientů léčených placebem.

Ve všech krátkodobých klinických studiích kontrolovaných placebem při užití monoterapie u
pacientů se základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence přinejmenším jednoho
výskytu posunu k počtu neutrofilů < 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání
s 1,5 % u pacientů léčených placebem. Incidence posunu k > 0,5 až < 1,0 x 109/l byla stejná (0,2 %)
u pacientů léčených kvetiapinem a u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích
(kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem) u kvetiapinem léčených
pacientů se základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence přinejmenším jednoho
výskytu posunu počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 2,9 % a u posunu na < 0,5 x 109/l byla incidence
0,21 % .

Léčba kvetiapinem byla spojována s na dávce závislým snížením hladin hormonů štítné žlázy.
Incidence posunů TSH byla 3,2 % u kvetiapinu versus 2,7 % u placeba. Incidence recipročních,
potenciálně klinicky signifikantních posunů T3 a T4 a TSH 0,0 % byla v těchto studiích vzácná a
pozorované změny v hladinách hormonů štítné žlázy nebyly spojené s klinicky symptomatickou
hypotyreózou.

Snížení celkového a volného T4 bylo nejvyšší v prvních šesti týdnech léčby kvetiapinem bez
dalšího poklesu během dlouhodobé léčby. Asi u 2/3 všech případů bylo vysazení kvetiapinu
spojeno s vymizením účinků na celkový a volný T4, bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky

V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s
risperidonem (2-8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo
procentální zastoupení pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky u kvetiapinu vyšší (4 %)
ve srovnání s risperidonem (10 %) u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost

Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla zkoumána v 3týdenní placebem kontrolované studii při
léčbě mánie (n= 284 pacientů z USA ve věku 10-17). Okolo 45 % pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Navíc probíhala 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = pacientů ve věku 13-17). Z obou studií byli vyloučeni pacienti, u nichž bylo známo, že nereagují
na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den a druhý den zvýšena mg/den; následně byla dávka titrována k cílové dávce (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 800 mg/den) zvyšováním o 100 mg/den podáváno dvakrát až třikrát denně.
Ve studii mánie byl rozdíl v LS průměrné změně od počátečního stavu v YMRS celkové skóre
(aktivní minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Míra
odpovědi (YMRS zlepšení ≥ 50 %) byla 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a
37 % u placeba.

Ve studii schizofrenie byl rozdíl v LS průměrné změně od počátečního stavu v PANSS celkovém
skóre (aktivní minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den.
Ani nízká dávka (400 mg/den) ani vysoká dávka (800 mg/den) kvetiapinu nebyla úspěšnější než
placebo s ohledem na procento pacientů dosahující odpověď definovanou jako ≥ 30% redukci
oproti výchozímu stavu v PANSS celkovém skóre. U mánie i schizofrenie vedly vyšší dávky k
početně nižšímu poměru odpovědí.

Ve třetí, krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie kvetiapinem u dětí a
dospívajících pacientů (10-17 let věku) u bipolární deprese nebyla účinnost prokázána.

Nejsou dostupná data o udržení účinnosti nebo prevenci recidivy v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých klinických studiích s kvetiapinem u pediatrických pacientů popsaných výše byl
výskyt extrapyramidových symptomů (EPS) 12,9 % u kvetiapinu versus 5,3 % u placeba u pacientů
se schizofrenií, 3,6 % versus 1,1 % u pacientů s bipolární mánií a 1,1 % versus 0 % ve studii s
bipolární depresí. Výskyt nárůstu tělesné hmotnosti o ≥ 7 % od počátku léčby pro kvetiapin versus
placebo byl 17 % versus 2,5 % u schizofrenie a bipolární manie a 13,7 % versus 6.8 % u bipolární
deprese. Výskyt sebevražedných příhod byl pro kvetiapin versus placebo 1,4 % versus 1,3 % u
schizofrenie, 1,0 % versus 0 % u bipolární mánie a 1,1 % versus 0 % u bipolární deprese. Během
rozšířené fáze sledování po léčbě ve studii s bipolární depresí byly zachyceny u dvou pacientů
dodatečné sebevražedné příhody, jeden z nich byl v době příhody léčen kvetiapinem.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené prodloužení akutních studií (n= 380 pacientů) s flexibilními dávkami
kvetiapinu 400-800 mg/den poskytlo dodatečná bezpečnostní data. U dětí a dospívajících bylo
hlášeno zvýšení tlaku krve a nežádoucí účinky zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a
zvýšení sérového prolaktinu byly u dětí a dospívajících hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých
pacientů (viz body 4.4 a 4.8). Co se týče nárustu tělesné hmotnosti, při úpravě pro normální růst při
delším časovém období bylo zvýšení nejméně 0,5 standardní odchylky oproti výchozímu stavu
Body Mass Index (BMI) považováno za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených
kvetiapinem nejméně 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se kvetiapin dobře absorbuje a rozsáhle metabolizuje. Biologická dostupnost
kvetiapinu není výrazně ovlivněna užitím s jídlem. Maximální molární koncentrace aktivního
metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu činí 35 % těch pozorovaných u kvetiapinu. Poločas
eliminace kvetiapinu je 7 hodin a norkvetiapinu 12 hodin.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární ve schváleném dávkovém rozmezí.

Distribuce
Kvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je
možno v moči nebo stolici nalézt méně než 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě.

In vitro výzkumy zjistily, že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za metabolismus kvetiapinu,
zprostředkovaný cytochromem P450. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován prostřed-
nictvím CYP3A4.

Asi 73 % radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí.
In vitro byly kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) shledány slabými
inhibitory lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro je inhibice CYP
pozorována pouze v koncentracích asi 5-50krát vyšších než jsou pozorované u člověka při dávce v
rozmezí 300-800 mg/den. Na základě těchto in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by současné
podávání kvetiapinu a jiných léků vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného
léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může
indukovat enzymy cytochromu P450. Nicméně ve specifické interakční studii u psychotických
pacientů po podání kvetiapinu nebyl nalezen vzestup aktivity cytochromu P450.

Eliminace
Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Průměrná molární frakce
dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu v plazmě norkvetiapinu vyloučeného do moči je
méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30 až 50 % nižší než u pacientů ve věku
18 až 65 let.

Porucha funkce ledvin
U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) je průměrná
clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí
hodnot zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známou
poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je
metabolizován převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s
poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetická data byla odebírána u 9 dětí ve věku 10-12 let a 12 dospívajících se stabilní
léčbou 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V ustáleném stavu byly dávkově normalizované
plazmatické hladiny mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (10-17 let) obecně podobné
dospělým, nicméně Cmax u dětí bylo na horním konci rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a
Cmax aktivního metabolitu norkvetiapinu bylo vyšší, přibližně 62 % (AUC) a 49 % (Cmax) u dětí
(10-12 let), a 28 % (AUC) a 14 % (Cmax) u dospívajících (13-17 let), ve srovnání s dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V řadě in vitro a in vivo studiích genotoxicity nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity.
U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní úrovni expozice pozorovány následující rozdíly,
které dosud ještě nebyly potvrzeny dlouhodobými klinickými studiemi:
U potkanů byla pozorována depozice pigmentu ve štítné žláze,
u opic rodu Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení
plazmatických hladin T3, snížení koncentrace hemoglobinu a pokles počtu červených a bílých
krvinek,
a u psů byla nalezena opacita čočky a katarakta (katarakt/zákal čočky viz bod 5.1).

Ve studii embryofetální toxicity u králíků byl zvýšen výskyt karpální/tarzální flexury u plodů.
Tento účinek se objevil v přítomnosti zjevných účinků na samici, jako je snížený přírůstek tělesné
hmotnosti. Tyto účinky byly pozorovatelné při hodnotách expozice samice podobné nebo mírně
vyšší, než je expozice dosahovaná u lidí při maximální terapeutické dávce. Relevance těchto nálezů
pro člověka není známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byla pozorována hraničně snížená samčí fertilita a falešná
březost, prodloužené období diestru, prodloužený nekoitální interval a snížená frekvence březosti.
Tyto účinky jsou dávány do souvislosti se zvýšenými hladinami prolaktinu a nejsou přímo
relevantní situaci u lidí, neboť existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Hypromelosa 2910/15 (E464)
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
Magnesium-stearát
Granulovaná mikrokrystalická celulosa
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah:
25 mg:
Červený a žlutý oxid železitý (E 172)
Hypromelosa 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Oranžová žluť (E110)

200 mg:
Hyprolosa (E463)
Hypromelosa 2910 (E464)
Mastek
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledný PVC/Al blistr
Velikost balení:
25 mg:
– 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 a 240 tablet
200 mg:
– 10, 20, 30, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 180 a 240 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Derin 25 mg potahované tablety: 68/053/09-C
Derin 200 mg potahované tablety 68/056/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 01. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 7.