Depo-provera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony, ATC kód: L02AB
DEPO-PROVERA je gestagen bez estrogenních účinků a má minimální androgenní účinek. Přípravek
DEPO-PROVERA, podaný v příslušných dávkách, potlačuje sekreci hypofyzárních gonadotropinů,
což u žen v reprodukčním věku zabraňuje zrání folikulů s následnou anovulací. U mužů přípravek
DEPO-PROVERA, podaný v příslušných dávkách, inhibuje funkci Leydigových buněk, tj. potlačuje
produkci endogenního testosteronu.

Dávka 5 nebo 10 mg medroxyprogesteron-acetátu, podávaná denně po dobu 10 dní, má na vyvolání
optimální sekreční změny endometria připraveného estrogeny účinek ekvivalentní 20 mg
parenterálního progesteronu podávaného denně po dobu l0 dní.

Perorálně podaný medroxyprogesteron-acetát navíc vede k typickým gestagenním změnám
cervikálního hlenu (inhibuje arborizaci hlenu) a zvyšuje počet intermediárních buněk v maturačním
indexu poševního epitelu.

V případě specifických forem hormonálně-dependentních nádorů může být protinádorový účinek
přípravku DEPO-PROVERA ve farmakologických dávkách založen na ovlivnění osy hypothalamus-
hypofýza-gonády, dále na účincích na estrogenové receptory a metabolismus steroidů na tkáňové
úrovni.

Právě tak jako progesteron je i medroxyprogesteron-acetát termogenní. Při velmi vysokých dávkách
(500 mg denně a více), užívaných v léčbě určitých tumorů, se mohou projevit kortikoidní účinky.

Změny hustoty kostní hmoty (BMD) u dospělých žen
V kontrolované klinické studii vykazovaly dospělé ženy užívající DMPA i.m. po dobu alespoň 5 let
pokles průměrné kostní hustoty v oblasti páteře a kyčle přibližně o 5 – 6 % v porovnání s kontrolní
skupinou, ve které nedošlo k žádné významné změně. Pokles hustoty kostní hmoty byl výraznější
během prvních dvou let užívání, v dalších letech docházelo pouze k menším poklesům. Průměrné
změny v oblasti lumbální páteře byly -2,9%, -4,1%, -4,9%, -4,9% a -5,4% po 1, 2, 3, 4 a 5 letech.
Průměrný pokles v oblasti celkového proximálního femuru a krčku femuru byl podobný.

Po ukončení podávání DMPA i.m. došlo k nárůstu BMD směrem k původním hodnotám. Delší trvání
léčby bylo spojeno s pomalejší obnovou BMD.

Ve stejné klinické studii byl omezený počet žen, které používaly DMPA i.m. po dobu 5 let, sledován
po dobu 2 let po ukončení léčby přípravkem DMPA i.m.. Během dvouletého období po léčbě se BMD
zvýšila na výchozí hodnoty. Dva roky po ukončení podávání injekcí DMPA se průměrná BMD zvýšila
na všech 3 místech skeletu, ale deficity zůstaly (viz tabulka 1 níže).

Tabulka 1. Průměrná změna (95% CI) BMD oproti výchozímu stavu u dospělých podle
lokalizace na skeletu a kohorty po 5 letech léčby DMPA i.m. a po 2 letech po ukončení léčby
nebo 7 letech pozorování (kontrolní skupina)


Doba ve
studii
Páteř Celkový proximální
femur
Krček femuru
DMPA Kontrola
DMPA
Kontrola
DMPA
Kontrola
let*
n
Průměr
(SD)
95% CI

-5,4%
(3,57)
-6,65; -4,
0,4%
(3,27)
-0,20; 1,
-5,2%
(3,60)
-6,80; -3,
0,2%
(3,18)
-0,60; 0,

-6,1%
(4,68)
-7,75; -4,
-0,3%
(5,22)
-1,27; 0,7 let**
n
Průměr
(SC)
95% CI

-3,1%
(3,15)
-5,13; -1,
0,5%
(3,65)
-0,39; 1,
-1,3%
(4,95)
-5,92; 3,
0,9%
(3,81)
-0,29; 2,
-5,4%
(2,73)
-7,03; -3,
0,0%
(5,88)
-1,51; 1,
*Léčebná skupina se skládala z žen, které používaly DMPA i.m. po dobu 5 let, a kontrolní skupina se
skládala z žen, které po tuto dobu nepoužívaly hormonální antikoncepci.
**Léčebná skupina se skládala z žen, které používaly DMPA i.m. po dobu 5 let a které byly pak
sledovány po dobu 2 let po užívání, a kontrolní skupina se skládala z žen, které nepoužívaly
hormonální antikoncepci po dobu 7 let.

SD = směrodatná odchylka / Standard Deviation
CI = interval spolehlivosti / Confidence Interval


Změny BMD u dospívajících dívek (12 – 18 let)
Výsledky z otevřené nerandomizované klinické studie zkoumající používání DMPA i.m. (150 mg) .
každých 12 týdnů až po 240 týdnů (4,6 let), s následným sledováním po ukončení podávání u
dospívajících dívek (12 – 18 let) také ukázaly, že MPA i.m. byl spojen s významným poklesem BMD
oproti výchozímu stavu. Mezi subjekty, kterým byly aplikovány ≥ 4 injekce/60 týdnů byl průměrný
pokles v BMD lumbální páteře -2,1% po 240 týdnech (4,6 let); průměrný pokles pro celkový
proximální femur byl -6,4% a pro krček femuru -5,4% (viz tabulka 2). Naproti tomu s uživatelkami
DMPA neporovnatelná kohorta rozdílných neléčených subjektů s rozdílnými výchozími hodnotami
kostních parametrů vykazovala průměrné nárůsty BMD v 240. týdnu o 6,4 % pro oblast bederní
páteře, 1,7 % pro celkový proximální femur a 1,9 % pro krček femuru.


Tabulka 2. Průměrná změna (95% CI) BMD oproti výchozímu stavu u dospívajících, kterým
byly podávány ≥ 4 injekce za 60 týdnů podle lokalizace skeletu

Doba trvání léčby DMPA i.m.
N Průměrná změna (95% CI)
BMD pro celkový
proximální femur
Týden 60 (1,2 let)
Týden 120 (2,3 let)
Týden 180 (3,5 let)
Týden 240 (4,6 let)




-2,7 [-3,27; -2,12]
-5,4 [-6,16; -4,64]
-6,4 [-7,38; -5,37]
-6,4 [-8,56; -4,24]
BMD pro krček femuru
Týden Týden Týden Týden

-2,9 [-3,72; -2,15]
-5,3 [-6,23; -4,37]
-6,0 [-7,31; -4,59]
-5,4 [-7,81; -3,00]
BMD pro oblast bederní
páteře
Týden Týden Týden Týden



-2,5 [-2,95; -1,98]
-2,7 [-3,57; -1,91]
-2,7 [-3,99; -1,35]
-2,1 [-4,16; -0,07]


CI = interval spolehlivosti/ Confidence Interval

Následné sledování dospívajících účastnic v rámci téže studie, kterým byla podána minimálně
injekce DMPA a bylo provedeno minimálně 1 následné měření BMD po skončení podávání DMPA
i.m. je uvedeno v tabulce 3. Medián počtu injekcí podaných během léčebné fáze v této kohortě byl 9.
V době podání poslední injekce DMPA byly hodnoty změn (%) BMD oproti výchozímu stavu v této
kohortě -2,7 % pro páteř, -4,1 % pro celkový proximální femur a -3,9 % pro krček femuru.
Po přerušení léčby DMPA i.m. se tyto deficity postupně zcela obnovily na původní hodnoty. Plné
obnovení vyžadovalo 1,2 roky pro oblast bederní páteře, 4,6 let pro celkový proximální femur a 4,6 let
pro krček femuru. Je však důležité poznamenat, že velký počet subjektů studii přerušil, a proto jsou
tyto výsledky založeny na malém počtu subjektů a některé subjekty měly po 240 týdnech stále ještě
nedostatek BMD v celé kyčli. Delší trvání léčby a kouření bylo spojeno s pomalejším obnovením
BMD. Viz tabulka 3 níže.

Tabulka 3. Průměrná změna (95% CI) BMD oproti výchozímu stavu u dospívajících po
přerušení podávání DMPA

Týden po
přerušení
podávání
DMPA
n


Medián
počtu
injekcí
Průměrná
změna (%
SE) oproti
výchozímu
stavu po
ukončení
léčby



95% CI
Průměrná
změna (% SE)
oproti
výchozímu
stavu v době
návštěvy po
přerušení
podávání
DMPA



95% CI
BMD pro celkový proximální femur

0
24
-4,1 (0,43)
-4,1 (0,53)
-3,6 (0,46)
-4,3 (0,64)
-4,1 (0,72)
-3,4 (0,67)
[ -4,95; -3,25]
[ -5,15; -3,04]
[ -4,48; -2,66]
[ -5,56; -2,98]
[ -5,55; -2,63]
[ -4,73; -1,98]
N/A
-4,0 (0,61)
-2,8 (0,56)
-1,7 (0,72)
-1,2 (0,85)
0,1 (0,98)
-,

[ -5,25; -2,80]
[ -3,97; -1,72]
[ -3,14; -0,26]
[ -2,96; 0,46]
[ -1,95; 2,11]
BMD pro krček femuru
24
-3,9 (0,50)
-3,8 (0,60)
-3,3 (0,56)
-3,8 (0,74)
-3,9 (0,85)
-3,4 (0,80)
[ -4,92; -2,92]
[ -5,01; -2,62]
[ -4,41; -2,18]
[ -5,25; -2,28]
[ -5,62; -2,17]
[ -5,07; -1,78]
N/A
-4,0 (0,71)
-3,6 (0,70)
-1,8 (0,82)
-1,0 (0,98)
-0,7 (1,19)
,

[ -5,40; -2,55]
[ -4,99; -2,18]
[ -3,43; -0,13]
[ -3,00; 0,97]
[ -3,20; 1,72]

BMD pro oblast bederní páteře
24
-2,7 (0,39)
-2,6 (0,43)
-2,8 (0,43)
-2,7 (0,61)
-3,0 (0,67)
-2,6 (0,80)
[ -3,45; -1,91]
[ -3,42; -1,69]
[ -3,66; -1,96]
[ -3,96; -1,50]
[ -4,35; -1,66]
[ -4,28; -0,99]
N/A
-2,5 (0,51)
-0,2 (0,60)
2,2 (0,73)
2,8 (0,79)
4,5 (1,03)
,

[ -3,52; -1,48]
[ -1,41; 1,01]
[ 0,74; 3,67]
[ 1,16; 4,35]
[ 2,35; 6,61]

SE = standardní chyba/ Standard Error
CI = interval spolehlivosti /Confidence Interval


Souvislost mezi incidencí zlomenin a používáním DMPA i.m. (150 mg) u žen v reprodukčním věku.

Rozsáhlá retrospektivní kohortová studie analyzující data z General Practice Research Database
(GPRD) zahrnovala n = 41 876 žen, které používaly DMPA jako antikoncepci a u kterých byly
k dispozici údaje za 6–24 měsíců před prvním podáním DMPA a až 15 let (průměr 5,5 let) od podání
první injekce DMPA. U kohorty žen používajících DMPA bylo pozorováno vyšší riziko zlomenin
v porovnání se ženami, které DMPA nepoužívaly, ať už „před“, nebo „po“ používání DMPA. Riziko
zlomenin bylo porovnáno u žen „po“ a „před“ první injekcí DMPA: poměr rizika výskytu
příhody = 1,01 (95% CI: 0,92, 1,11), z čehož plyne, že DMPA nezvyšuje riziko zlomenin kostí.

Nejdelší doba sledování v rámci této studie byla 15 let, nelze tedy určit možné účinky DMPA za dobu
delší než 15 let sledování. Důležité je, že tato studie nemůže stanovit, zda má používání DMPA vliv na
počet zlomenin v pozdějším věku, tj. po menopauze.