Deferasirox teva Užívání po expiraci, upozornění a varování

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérové hladiny kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních,
někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo závislé na
dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou sérovou hladinou kreatininu se hladiny vrátily pod úroveň
33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení sérové hladiny kreatininu nereagovalo
vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých případech byla po snížení dávky
pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny
případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení deferasiroxu na trh
vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu
dialýzy.

Důvody zvýšení sérové hladiny kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat
monitorování sérové hladiny kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek
snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo častých
transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce  7 ml/kg/měsíc nebo  2 jednotky/měsíc u dospělého). I
když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet nad
30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérové hladiny kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Sérová
hladina kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
deferasiroxu (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší
riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit
dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během
léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho
syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha. Pokud je to
klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U pacientů s
metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby deferasiroxem.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se
změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu
amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby
deferasiroxem.


Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance kreatininu
Před začátkem
léčby
Dvakrát (2x) a Jednou (1x)
Kontraindikováno <60 ml/min
Sledování
- První měsíc po zahájení
léčby nebo po úpravě
dávky (včetně změny
lékové formy)
- Potom

Týdně




Měsíčně

a




a

Týdně




Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není ničím
jiným ovlivněno
Dospělí pacienti

Pediatričtí pacienti
>33% nad průměrnou
hodnotou před léčbou
> věkově odpovídající
ULN**
a

a/nebo
Snížení
Snížení
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí
pacienti
Zůstává >33 % nad
průměrnou hodnotou
před léčbou
a/nebo Snížení *LLN: spodní limit normálního rozmezí
**ULN: horní limit normálního rozmezí

Léčba může být znovu zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo
fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby). Renální tubulopatie byla hlášena
především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např. biopsii
ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává sérová hladina kreatininu významně zvýšena a
• existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho
syndrom).

Funkce jater
U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů
léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly
fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie
mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost
hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou
nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby deferasiroxem. U pacientů, ohrožených
dehydratací (např. v důsledku průjmu nebo zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba
dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se
závažnými onemocněními, včetně již dříve existujících chronických onemocnění jater (zahrnujících
cirhózu jater a hepatitidu typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího
nebo zhoršujícího faktoru, nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).
Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy
žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba deferasiroxem má být přerušena. Jakmile je příčina
abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo se hladiny se vrátí k normálním
hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky.
Nedoporučuje se podávat deferasirox pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C)
(viz bod 5.2).

Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti
Test Frekvence
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny lékové
formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C
v plazmě
Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny lékové
formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin
(jako je glykosurie u nediabetických
pacientů a nízké hladiny draslíku, fosfátů,
hořčíku nebo urátů v krevním séru,
fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.
Sérové aminotransferázy, bilirubin,
alkalická fosfatáza
Před léčbou.
Každé 2 týdny během prvního měsíce léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a
pohlavní vývoj
Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů





U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými
syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích účinků, může být
prospěch z léčby deferasiroxem omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není léčba
deferasiroxem u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvenci nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod 5.1).
Proto musí být léčba deferasiroxem pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a
sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby deferasiroxem u silně železem
přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom
skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z
horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací
gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie,
především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby deferasiroxem zůstat pozorní k výskytu známek a příznaků
gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu. V případě podezření na
gastrointestinální vřed nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být deferasirox vysazen a musí
být neprodleně zahájeny další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají
deferasirox v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní
antirevmatika (NSAID), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím
antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm3 (50 x 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby deferasiroxem se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně. Je-li
nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky znovu obnovena léčba nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno s
kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné život ohrožující
nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být podávání deferasiroxu okamžitě
ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na
možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání deferasiroxu a zavést odpovídající léčbu. U
pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu zahájena
vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně fundoskopie) a potom v pravidelných intervalech
(každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo
přerušení léčby.

Poruchy krve

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení těchto cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s
poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má
být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami, nebo
pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí, se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu
soustavně klesá pod 500 mikrogramů/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod mikrogramů/l (u syndromů talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o
přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, má být u
pediatrických pacientů sledována tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
deferasiroxem je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat srdeční funkce.