Deferasirox sandoz Užívání po expiraci, upozornění a varování

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérové hladiny kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto
zvýšení bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou sérovou hladinou kreatininu
se hladiny vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení
sérové hladiny kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých
případech byla po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po
uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8).
V některých případech po uvedení deferasiroxu na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich
selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu dialýzy.

Důvody zvýšení sérové hladiny kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno
věnovat monitorování sérové hladiny kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý
přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u
málo častých transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce  7 ml/kg/měsíc nebo  2 jednotky/měsíc
u dospělého). I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících
se ledvin, zvýšené riziko nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách přípravku
Deferasirox Sandoz nad 21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérové hladiny kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Sérová
hladina kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD
metodou u dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je
nutno monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po
změně dávky přípravku Deferasirox Sandoz (včetně změny lékové formy) a poté jednou
měsíčně. U pacientů s již existující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé
přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se
vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly
během léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální
tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická
nerovnováha.Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická
rovnováha. U pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem
Deferasirox Sandoz.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené
se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit
hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během
léčby přípravkem Deferasirox Sandoz.



Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance

kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2x) a jednou (1x)
Kontraindikováno <60 ml.min
Sledování
- První měsíc
po zahájení
léčby nebo po
úpravě dávky
(včetně
změny lékové
formy)
Týdně a Týdně
- Potom měsíčně a Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není
ničím jiným ovlivněno

Dospělí pacienti >33% nad průměrnou
hodnotou před léčbou
a Snížení Pediatričtí pacienti > věkově odpovídající
ULN**
a/nebo Snížení Po úprave dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí
pacienti
Zůstává >33% nad
průměrnou hodnotou
před léčbou
a/nebo Snížení *LLN: dolní hranice normálního rozmezí
**ULN: horní hranice normálního rozmezí


Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot
indikátorů ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru,
nebo fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např.
biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává sérová hladina kreatininu významně zvýšena a
• existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho
syndrom).

Funkce jater
U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů
léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé
byly fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické
encefalopatie mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit
možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se
vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby přípravkem Deferasirox Sandoz. U
pacientů, ohrožených dehydratací (např.v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním
onemocněním, je třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení selhání jater
zahrnovala pacienty s významnou morbiditou, včetně již existujících chronických onemocnění jater
(včetně cirhózy a hepatitidy C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu jako přispívajícího
nebo zhoršujícího faktoru však nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).


Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se
doporučuje provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále
pak jednou za měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a
nejsou známy žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba přípravkem Deferasirox Sandoz má být
přerušena. Jakmile je příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo se
hladiny vrátí k normálním hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby
nižší dávkou s následným postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat deferasirox pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C)
(viz bod 5.2).



Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test Frekvence
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v plazmě Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin (jako je
glykosurie u nediabetických pacientů a nízké
hladiny draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů
v krevním séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.
Sérové hladiny aminotransferáz,
bilirubinu, alkalické fosfatázy
Před léčbou.
Každé 2 týdny během prvního měsíce
léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými
myelodysplastickými syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích
účinků, může být prospěch z léčby přípravkem Deferasirox Sandoz omezen a může být nižší než
riziko. Z těchto důvodů není léčba přípravkem Deferasirox Sandoz u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvenci nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod
5.1). Proto musí být léčba přípravkem Deferasirox Sandoz pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit
nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem
Deferasirox Sandoz u silně železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních
transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů
nejsou v současné době známé.


Gastrointestinální onemocnění

U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení
z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací
gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie,
především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem Deferasirox Sandoz zůstat pozorní k výskytu známek a
příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení. V případě gastrointestinálních ulcerací nebo krvácení je
třeba podávání přípravku Deferasirox Sandoz přerušit a je třeba okamžitě provést další vyšetření a
zahájit léčbu. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají Deferasirox Sandoz v kombinaci s
látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika (NSA),
kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s
počtem trombocytů pod 50 000/mm3 (50 x 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem Deferasirox Sandoz se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou
vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší
dávkou s následným postupným zvyšováním dávky. V závažných případech může být obnovení
léčby prováděno s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny
závažné, život ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS). Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být
podávání přípravku Deferasirox Sandoz okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při
předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných
kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku Deferasirox Sandoz a zavést
odpovídající léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba
deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně fundoskopie) a potom v pravidelných
intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení
dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení těchto cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s poškozením
kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo
u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo
pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu
soustavně klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u syndromů
talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.


Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, mají být u
pediatrických pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
přípravkem Deferasirox Sandoz je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat
funkce srdce.