Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Deferasirox Sandoz 360 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 360 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tmavě modrá oválná bikonvexní potahovaná tableta - se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na
jedné straně a „360“ na mírném sklonu mezi dvěma vyraženými zakřivenými liniemi na druhé straně.
Přibližné rozměry tablety jsou 17 mm x 6,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Deferasirox Sandoz je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem
způsobeného transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) u pacientů s beta-
talasemií major ve věku 6 let a více.

Deferasirox Sandoz je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného
transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících skupin
pacientů:
- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným
častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce  7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 do 5 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem
způsobeným málo častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc) ve
věku od 2 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

Deferasirox Sandoz je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem u pacientů s
talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí vyžadujících chelatační léčbu ve věku od 10 let v
případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem Deferasirox Sandoz má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického
přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem

Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy
(PRBC, packed red blood cells), nebo pokud bylo klinickým sledováním prokázáno chronické
přetížení železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikrogramů/l). Dávky (v mg/kg) musí být

vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížit
existující přetížení železem podle potřeby.

Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Potahované tablety Deferasirox Sandoz představují vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferaxiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy
dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30 %
nižší, než byla dávka užívaných ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet celých
tablet.
Přípravkem Deferasirox Sandoz nelze zajistit všechna doporučená dávkování. V případě potřeby je
nutné použít přípravky s obsahem deferasiroxu jiného držitele rozhodnutí o registraci.

Odpovídající dávky pro odlišné lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem
Potahované
tablety/granule
Dispergovatelné
tablety
Transfuze Hladina
feritinu
Úvodní dávka 14 mg/kg/den 20 mg/kg/den 20 jednotek
(cca
100 ml/kg)
PRBC
nebo >1000 μg/l
Alternativní
úvodní dávky
21 mg/kg/den 30 mg/kg/den >14 ml/kg/
měsíc PRBC
(cca
>4 jednotky/
měsíc u
dospělého)

7 mg/kg/den 10 mg/kg/den <7 ml/kg/
měsíc PRBC
(cca
<2 jednotky/
měsíc u
dospělého)

Pacienti,
u kterých byla
zátěž železem
úspěšně léčena
deferoxamine
Třetina dávky
deferoxaminu
Polovina dávky
deferoxaminu

Sledování Měsíčně
Cílové
rozmezí
500-1000 μg/l
Úprava dávky
(každých
3-6 měsíců)
Zvýšení >2500 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den
až 28 mg/kg/den
5-10 mg/kg/den
až 40 mg/kg/den

Snížení
3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den <2500 μg/l
U pacientů
léčených dávkami
>21 mg/kg/den
U pacientů
léčených dávkami
>30 mg/kg/den

- Po dosažení požadované hodnoty 500-1000 μg/l

Maximální
dávka
28 mg/kg/den 40 mg/kg/den
Zvažovat
přerušení

<500 μg/l

Úvodní dávka
Doporučovaná úvodní denní dávka potahovaných tablet přípravku Deferasirox Sandoz je 14 mg/kg
tělesné hmotnosti.

O úvodní denní dávce 21 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých je nutno snížit zvýšenou
hladinu železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce více než 14 ml/kg/měsíc
(přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé).
O úvodní denní dávce 7 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých není nutno snížit hladinu
železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce méně než 7 ml/kg/měsíc
(přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé). Odpověď pacienta musí být monitorována a není-li
dosaženo dostatečného účinku, je nutné zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní
dávku potahovaných tablet přípravku Deferasirox Sandoz považována numerická jedna třetina dávky
deferoxaminu (např. pacient, kterému je podáváno 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v
týdnu (nebo ekvivalent), má být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den potahovaných tablet
přípravku Deferasirox Sandoz). Je-li výsledkem dávka menší než 14 mg/kg tělesné hmotnosti, je
nutno pacientovu odpověď monitorovat a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit
zvýšení dávky (viz bod 5.1).

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku přípravku Deferasirox
Sandoz upravit, pokud je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového
feritinu. Úpravy dávky mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg podle individuální odpovědi
pacienta a léčebného cíle (udržení nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně
léčeni dávkami 21 mg/kg (např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 μg/l a
nevykazují klesající trend během léčby), mohou být zvažovány dávky do 28 mg/kg. Dostupnost
dlouhodobých údajů získaných z klinických studií o účinnosti a bezpečnosti deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet použitého v dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (264 pacientů
bylo sledováno v průměru 1 rok po zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze nevýznamných
výsledků léčby hemosiderózy při dávkách do 21 mg/kg, další zvyšování (až do maxima 28 mg/kg)
nemusí přinést uspokojivý výsledek a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby. Pokud není
dosaženo uspokojivé léčby při dávkách nad 21 mg/kg, nemá léčba s tímto dávkováním pokračovat a
mají být zvažovány alternativní způsoby léčby, pokud je to možné. Dávky vyšší než 28 mg/kg se
nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním (viz bod 5.1).

U pacientů léčených dávkami vyššími než 21 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o
3,5 až 7 mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně pod 2 μg/l a vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu
dosáhla požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 μg/l), má být zvažováno postupné
snižování dávky o 3,5 až 7 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí a
aby se snížilo riziko nadměrné chelatace. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod μg/l, je nutno uvažovat o přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa
v játrech LIC ≥ 5 mg Fe/g sušiny [dw] nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 μg/l). LIC je
preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné.
U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4).


Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferaxiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy
dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30% nižší,
než byla dávka užívaná ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet celých tablet.
Odpovídající dávky pro odlišné lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Potahované
tablety/granule
Dispergovatelné
tablety
Koncentrace
železa v játrech
(LIC)*
Hladina
feritinu
Úvodní dávka 7 mg/kg/den 10 mg/kg/den ≥5 mg Fe/g dw nebo >800 μg/l
Sledování Měsíčně
Úprava dávky
(každých
3-6 měsíců)
Zvýšení ≥7 mg Fe/g dw nebo >2000 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Snížení <7 mg Fe/g dw nebo ≤2000 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Maximální
dávka
14 mg/kg/den

20 mg/kg/den
7 mg/kg/den 10 mg/kg/den
Pro dospělé nehodnoceno a ≤2000 μg/l
Pro pediatrické pacienty
Přerušení <3 mg Fe/g dw nebo <300 μg/l
Obnova léčby Není doporučeno
*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní denní dávka potahovaných tablet přípravku Deferasirox Sandoz je u pacientů se
syndromy talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď
pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). V případě pacientů s LIC ≥ mg Fe/g sušiny nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2000 μg/l bez klesajícího trendu v
průběhu času a pokud pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby
zvážit navýšení dávky o 3,5 až 7 mg/kg. Dávky vyšší než 14 mg/kg se nedoporučují vzhledem k
omezeným zkušenostem s takovým dávkováním u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na
podávání krevních transfuzí.

U pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2000 μg/l nemá dávka překročit mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad >7 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 7 mg/kg nebo méně
při LIC < 7 mg Fe/g sušiny nebo sérovém feritinu ≤ 2000 μg/l.

Ukončení léčby
Jakmile byla dosažena přijatelná hladina železa v organismu (LIC < 3 mg Fe/g sušiny nebo hladina
sérového feritinu < 300 μg/l), má být léčba ukončena. O znovuzahájení léčby u pacientů, u nichž
došlo k opětovné akumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa, nejsou dostupná žádná
data a proto se znovuzahájení léčby nedoporučuje.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let věku)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V

klinických studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků než u
pacientů mladších (především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí
účinky, které mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace
Potransfuzní přetížení železem
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem
způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se sledovat hladinu
feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné
chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti pediatrických
pacientů během růstu.

U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než
u dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy vyžadovat vyšší dávkování, než je
nutné u dospělých. Počáteční dávka však má být stejná jako u dospělých s následnou
individuální titrací.

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka překročit
mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé monitorování LIC a sérového feritinu, aby se
zamezilo nadměrné chelataci (viz bod 4.4). Jako doplnění měsíčního vyhodnocení sérové hladiny
feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu ≤800 mikrogramů/l hodnocena LIC
každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců věku:
Bezpečnost a účinnost deferasiroxuu dětí od narození do 23 měsíců věku nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Deferasirox nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto kontraindikován u
pacientů s odhadovanou clearance kreatininu  60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Deferasirox Sandoz se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně
snížena s následným postupným zvyšováním do výše 50 % (viz body 4.4 a 5.2), přípravek
Deferasirox Sandoz musí být u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů mají
být monitorovány před léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz
bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.

Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou
schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat dávku zamíchanou v jídle,
např. v jogurtu nebo v jablečném pyré. Dávka má být ihned a zcela spotřebována, dávku nelze ukládat
pro pozdější použití.

Potahované tablety musí být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu nalačno nebo s
lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla

stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu  60 ml/min.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérové hladiny kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto
zvýšení bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou sérovou hladinou kreatininu
se hladiny vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení
sérové hladiny kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých
případech byla po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po
uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8).
V některých případech po uvedení deferasiroxu na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich
selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu dialýzy.

Důvody zvýšení sérové hladiny kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno
věnovat monitorování sérové hladiny kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý
přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u
málo častých transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce  7 ml/kg/měsíc nebo  2 jednotky/měsíc
u dospělého). I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících
se ledvin, zvýšené riziko nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách přípravku
Deferasirox Sandoz nad 21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérové hladiny kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Sérová
hladina kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD
metodou u dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je
nutno monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po
změně dávky přípravku Deferasirox Sandoz (včetně změny lékové formy) a poté jednou
měsíčně. U pacientů s již existující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé
přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se
vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly
během léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální
tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická
nerovnováha.Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická
rovnováha. U pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem
Deferasirox Sandoz.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené
se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit
hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během
léčby přípravkem Deferasirox Sandoz.



Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance

kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2x) a jednou (1x)
Kontraindikováno <60 ml.min
Sledování
- První měsíc
po zahájení
léčby nebo po
úpravě dávky
(včetně
změny lékové
formy)
Týdně a Týdně
- Potom měsíčně a Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není
ničím jiným ovlivněno

Dospělí pacienti >33% nad průměrnou
hodnotou před léčbou
a Snížení Pediatričtí pacienti > věkově odpovídající
ULN**
a/nebo Snížení Po úprave dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí
pacienti
Zůstává >33% nad
průměrnou hodnotou
před léčbou
a/nebo Snížení *LLN: dolní hranice normálního rozmezí
**ULN: horní hranice normálního rozmezí


Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot
indikátorů ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru,
nebo fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např.
biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává sérová hladina kreatininu významně zvýšena a
• existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho
syndrom).

Funkce jater
U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů
léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé
byly fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické
encefalopatie mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit
možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se
vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby přípravkem Deferasirox Sandoz. U
pacientů, ohrožených dehydratací (např.v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním
onemocněním, je třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení selhání jater
zahrnovala pacienty s významnou morbiditou, včetně již existujících chronických onemocnění jater
(včetně cirhózy a hepatitidy C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu jako přispívajícího
nebo zhoršujícího faktoru však nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).


Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se
doporučuje provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále
pak jednou za měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a
nejsou známy žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba přípravkem Deferasirox Sandoz má být
přerušena. Jakmile je příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo se
hladiny vrátí k normálním hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby
nižší dávkou s následným postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat deferasirox pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C)
(viz bod 5.2).



Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test Frekvence
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v plazmě Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny
lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin (jako je
glykosurie u nediabetických pacientů a nízké
hladiny draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů
v krevním séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.
Sérové hladiny aminotransferáz,
bilirubinu, alkalické fosfatázy
Před léčbou.
Každé 2 týdny během prvního měsíce
léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými
myelodysplastickými syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích
účinků, může být prospěch z léčby přípravkem Deferasirox Sandoz omezen a může být nižší než
riziko. Z těchto důvodů není léčba přípravkem Deferasirox Sandoz u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvenci nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod
5.1). Proto musí být léčba přípravkem Deferasirox Sandoz pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit
nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem
Deferasirox Sandoz u silně železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních
transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů
nejsou v současné době známé.


Gastrointestinální onemocnění

U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení
z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací
gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie,
především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem Deferasirox Sandoz zůstat pozorní k výskytu známek a
příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení. V případě gastrointestinálních ulcerací nebo krvácení je
třeba podávání přípravku Deferasirox Sandoz přerušit a je třeba okamžitě provést další vyšetření a
zahájit léčbu. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají Deferasirox Sandoz v kombinaci s
látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika (NSA),
kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s
počtem trombocytů pod 50 000/mm3 (50 x 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem Deferasirox Sandoz se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou
vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší
dávkou s následným postupným zvyšováním dávky. V závažných případech může být obnovení
léčby prováděno s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny
závažné, život ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS). Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být
podávání přípravku Deferasirox Sandoz okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při
předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných
kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku Deferasirox Sandoz a zavést
odpovídající léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba
deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně fundoskopie) a potom v pravidelných
intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení
dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení těchto cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s poškozením
kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo
u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo
pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu
soustavně klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u syndromů
talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.


Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, mají být u
pediatrických pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
přípravkem Deferasirox Sandoz je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat
funkce srdce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se
nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s jídlem
Cmax deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s
jídlem bohatým na tuky. Z tohoto důvodu musí být potahované tablety přípravku Deferasirox Sandoz
užívány buď nalačno nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a
5.2).

Látky snižující systémovou expozici deferasiroxu
Metabolismus deferasiroxu je závislý na enzymech UGT. Ve studii se zdravými dobrovolníky
současné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného
induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice
deferasiroxu o 44 % (90% CI: 37 %-51 %). Proto by současné podávání přípravku Deferasirox Sandoz
se silnými induktory UGT (jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo
vést ke snížení účinnosti přípravku Deferasirox Sandoz. Během kombinace a po kombinaci je nutno
monitorovat pacientovu hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku přípravku Deferasirox s
Sandoz.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval
expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3AVe studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 % (90% CI: 8 %-%).
V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější. Vzhledem k možnému snížení
účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném podávání deferasiroxu v kombinaci
s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin, simvastatin, hormonální
antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2CVe studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru
CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného
v jednorázové dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90% CI [2,03-2,63]) a
Cmax, repaglinidu 1,6krát (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách
vyšších než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s
repaglinidem vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděno pečlivé klinické
monitorování a monitorování glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných
substrátů CYP2C8 jako paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1AVe studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání deferasiroxu jako inhibitoru CYP1A(opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu

(jednorázová dávka 120 mg) ve zvýšení AUC theofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %). Cmax
jednorázové dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax theofylinu se očekává u chronického dávkování.
Proto není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném podávání
deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky
theofylinu.
Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou
převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin)
platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má
deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety deferasiroxu
s antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSA
(včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální
bisfosfonáty, může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Současné podávání
deferasiroxu s antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je
deferasirox kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale
mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení
farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit
dávkování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek Deferasirox Sandoz v průběhu těhotenství, pokud
to není nezbytně nutné.

Přípravek Deferasirox Sandoz může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve
fertilním věku se doporučuje při užívání přípravku Deferasirox Sandoz používat i další nehormonální
typ antikoncepce.

Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do
mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do
lidského mateřského mléka. V průběhu podávání přípravku Deferasirox Sandoz se kojení
nedoporučuje.

Fertilita
Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí
fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Deferasirox Sandoz má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u
kterých se vyskytly závratě jako méně častý nežádoucí účinek, mají zvýšit opatrnost při řízení nebo
obsluze strojů (viz bod 4.8).



4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během chronické léčby v období klinických studií s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrické populace
gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní vyrážka.
Průjem je hlášen častěji u dětských pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto
nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle
přechodného charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového
kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního
roku léčby bylo pozorováno průměrné snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých
pacientů s beta talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících
letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. Je doporučeno
bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení
sluchu) a zraku (zákal oční čočky) nejsou obvyklé, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou
doporučeny (viz bod 4.4).

Při užívání deferasiroxu byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (1/10); časté
(1/100 až <1/10); méně časté (1/1000 až <1/100); vzácné (1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení
anemie1, neutropeniePoruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivní reakce (včetně
anafylaktických reakcí a angioedému)Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Metabolická acidózaPsychiatrické poruchy
Méně časté Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy
Méně časté Závratě
Poruchy oka
Méně časté Katarakta, makulopatie
Vzácné Optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest
břicha, abdominální distenze, dyspepsie

Méně časté Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed
(včetně mnohočetných vředů), duodenální
vřed, gastritida
Vzácné Ezofagitida
Není známo Perforace GIT1, akutní pankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aminotransferáz
Méně časté Hepatitida, cholelitiáza
Není známo Selhání jater1, Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vyrážka, svědění
Méně časté Poruchy pigmentace
Vzácné Léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS)
Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom1,
hypersenzitivní vaskulitida1, kopřivka1,
erythema multiforme1, alopecie1, toxická
epidermální nekrolýza (TEN)Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté Proteinurie
Méně časté Renální tubulární onemocnění2 (získaný
Fanconiho syndrom), glykosurie
Není známo Akutní selhání ledvin1, 2, tubulointersticiální
nefritida1, nefrolitiáza1, renální tubulární
nekrózaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Horečka, edém, únava

Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze
spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou
souvislost s léčivým přípravkem.
Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické
encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladin
jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení hladin
aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo
méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet na trh bylo hlášeno
jaterní selhání, z nichž některé bylo fatální (viz bod 4.4). V postmarketingovém období byly hlášeny
případy metabolické acidózy. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii
(Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz
bod 4.4). Bez zjevných biliárních předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy.
Obdobně jako při léčbě jinými chelatačními činidly, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka
pozorována porucha slyšení tónů o vysoké frekvenci a časné katarakty (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a
potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou
randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl pozorován
během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů v 13,2 % (95%
CI: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a u pediatrických pacientů v 9,9 % (95% CI: -11,1 % až -8,6 %;
n=1142). V podskupině pacientů (n=250 až po dobu pěti let) nebyl pozorován další pokles průměrných

hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s
přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí
účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea (7,%). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u 1,% pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu stavu a
jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická populace
Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem. Po uvedení deferasiroxu na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické
acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.
Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4. 9 Předávkování

Časnými symptomy akutního předávkování jsou zažívací problémy, jako je bolest břicha, průjem,
nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených hladin
jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná jednorázová
dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro
léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, látky tvořící cheláty s železem,
ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a
nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů s thalesemií s nadměrnou zátěží
železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg

průměrnou exkrexi železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu (dispergovatelné tablety).

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku  16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z
pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom, Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi vzácné
anemie).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělých, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrických pacientů s beta-talasemií vedla ke
snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru
snížena o 0,4 a 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová hladina feritinu
poklesla v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry
vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající hodnotu
netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi vyvolal
deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety) po
dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat
vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají
výměnné transfuze. Sledování stanovených hodnot sérové hladiny feritinu jednou měsíčně odráží
změny koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérové hladiny feritinu mohou být použity k
monitorování léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na
počátku) získané při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až mg/kg/den (dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa
v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech  7 mg Fe/g sušiny léčených
deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však
non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato
nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní
podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se
účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox (dispergovatelné tablety).
Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox ve formě dispergovatelných tablet je
stejně účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve
formě dispergovatelných tablet je numericky polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve
formě potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných
tablet je numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo
v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi
nebo srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg
způsobil pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u
pacientů s beta- talasemií.
U 225 pacientů s myelodysplatickým syndromem (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním
přetížením železem byla provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této
studie naznačují, že existuje pozitivní dopad deferasiroxu na přežití bez příhod (EFS, složený koncový
ukazatel zahrnující nefatální srdeční nebo jaterní příhody) a hladiny feritinu v séru. Bezpečnostní
profil byl v souladu s předchozími studiemi u dospělých pacientů s MDS.


V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let (v době zařazení do studie) s
transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem , nebyly zaznamenány žádné klinicky
významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti přípravku deferasiroxu u dětských pacientů ve věku až <6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového
kreatininu o >33 % při ≥2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí
(3,1 %) a hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici
normálních hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny jednotlivé případy
zvýšené hodnoty ALT o 20,0 % a aspartátaminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných
tablet bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem
talasemie závislé na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl
pozorován srovnatelný bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v
každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční
dávce
10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení parametrů
celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g
sušiny u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou
10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených placebem (p<0,001).
Sérová hlaadina feritinu v průměru poklesla o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem ve formě
dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostla o 115 μg/l u pacientů léčených
placebem (p<0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Deferaxirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v
porovnání s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po úpravě dávky byla léková
forma potahovaná tableta (360 mg) ekvivalentní deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet (500 mg), s ohledem na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC),
za podmínek nalačno. Cmax se zvýšila o 30 % (90 % CI: 20,3 % - 40,0 %); nicméně analýza
klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky významné účinky uvedeného navýšení.

Absorpce
Deferasirox (dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby k dosažení
maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost
(AUC) deferasiroxu (dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní dávkou přibližně 70 %.
Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena. Biologická dostupnost
deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové formy dispergovatelné
tablety.

Ze studie zkoumající vliv jídla, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům za
stavu nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 % kalorií)
nebo s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a Cmax se mírně
snížily u jídla s nízkým obsahem tuku (o 11 % a 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení
AUC a Cmax (o 18 % a 29 %). Je tedy pravděpodobné, že ke zvýšení Cmax dochází v důsledku změny
ve složení a navíc vzhledem k vlivu tučného jídla, a proto se doporučuje užívat potahované tablety
buď na lačný žaludek nebo pouze s lehkým jídlem.


Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin a má
malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve
střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální
cyklus), ve studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jednorázové
dávky deferasiroxu za následek 45% pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální
(přibližně 8 %). Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování
deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t1/2) se pohybuje
v rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR
(BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu. Při
opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů
Pediatrická populace
Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po
jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších
než 6 let byla expozice o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno
individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické
důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Protože dávkování je
upravováno individuálně podle odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

V klinickém hodnocení s jednotlivými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u
subjektů
s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax deferasiroxu u subjektů s lehkou nebo
středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8krát (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné

zvláštní riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky (katarakta).
Podobné nálezy byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána do
souvislosti především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla vystavena
nadměrné zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní (Amesův test, test chromozomální aberace) zatímco
deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem, tvorbu
mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován
u potkanů s předchozí zátěží železem. Pokud byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a
transgenním p53+/- heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.

Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale
při vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem,
vyvolal zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na
fertilitu nebo reprodukci.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Magnesium-stearát
Povidon
Poloxamer
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety (Opadry modrá):
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Mastek
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC//Al blistry.
PA/Al /PVC//Al blistry.

Velikosti balení:
30, 90, 100, 300 a 300 (vícečetné balení 10x 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

19/493/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 5.