Deferasirox sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, látky tvořící cheláty s železem,
ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a
nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů s thalesemií s nadměrnou zátěží
železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg

průměrnou exkrexi železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu (dispergovatelné tablety).

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku  16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z
pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom, Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi vzácné
anemie).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělých, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrických pacientů s beta-talasemií vedla ke
snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru
snížena o 0,4 a 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová hladina feritinu
poklesla v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry
vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající hodnotu
netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi vyvolal
deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety) po
dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat
vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají
výměnné transfuze. Sledování stanovených hodnot sérové hladiny feritinu jednou měsíčně odráží
změny koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérové hladiny feritinu mohou být použity k
monitorování léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na
počátku) získané při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až mg/kg/den (dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa
v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech  7 mg Fe/g sušiny léčených
deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však
non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato
nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní
podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se
účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox (dispergovatelné tablety).
Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox ve formě dispergovatelných tablet je
stejně účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve
formě dispergovatelných tablet je numericky polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve
formě potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných
tablet je numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo
v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi
nebo srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg
způsobil pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u
pacientů s beta- talasemií.
U 225 pacientů s myelodysplatickým syndromem (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním
přetížením železem byla provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této
studie naznačují, že existuje pozitivní dopad deferasiroxu na přežití bez příhod (EFS, složený koncový
ukazatel zahrnující nefatální srdeční nebo jaterní příhody) a hladiny feritinu v séru. Bezpečnostní
profil byl v souladu s předchozími studiemi u dospělých pacientů s MDS.


V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let (v době zařazení do studie) s
transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem , nebyly zaznamenány žádné klinicky
významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti přípravku deferasiroxu u dětských pacientů ve věku až <6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového
kreatininu o >33 % při ≥2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí
(3,1 %) a hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici
normálních hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny jednotlivé případy
zvýšené hodnoty ALT o 20,0 % a aspartátaminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných
tablet bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem
talasemie závislé na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl
pozorován srovnatelný bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v
každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční
dávce
10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení parametrů
celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g
sušiny u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou
10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených placebem (p<0,001).
Sérová hlaadina feritinu v průměru poklesla o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem ve formě
dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostla o 115 μg/l u pacientů léčených
placebem (p<0,001).