Dasatinib zentiva Pro děti, pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet nebo prášku pro perorální suspenzi. Dávku je
třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety
se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat
prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální
odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Zentiva u dětí mladších
než 1 rok nejsou zkušenosti.

Potahované tablety dasatinibu a prášek pro perorální suspenzi dasatinibu nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy prášek pro perorální
suspenzi na tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z tablet na
perorální suspenzi, tak mohou učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné
dávkování u těchto lékových forem.

Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Dasatinib Zentiva u pediatrických pacientů je uvedena
v tabulce 1.



Tabulka 1: Dávkování přípravku Dasatinib Zentiva tablety u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP a Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv
ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární
odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a
MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše 2 let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok
po transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Zentiva dostupný jako potahované tablety o
síle 20 mg a 70 mg. Pokud nelze dosáhnout správné dávky těmito silami, musí se použít přípravek
jiného držitele. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její
snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na mg jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia
CML nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická
odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)
Zahajovací dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg



Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází
CML (zahajovací dávka mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte léčbu, dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ x 109/l.
2. Obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.
3. Jestliže je počet
trombocytů < 25 x 109/l a/nebo
se opět objeví ANC < 0,5 x 109/l
po dobu > 7 dnů, zopakujte krok
a obnovte léčbu sníženou
dávkou 80 mg jednou denně v
druhé epizodě. Ve třetí epizodě
dále snižte dávku na 50 mg
jednou denně (u nově
diagnostikovaných pacientů)
nebo ji přerušte (u pacientů s
rezistencí či intolerancí k
předchozí léčbě, včetně
imatinibu).
Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML a
Ph+ ALL (zahajovací dávka
140 mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace nebo biopsie kostní
dřeně).
2. Jestliže cytopenie
nesouvisí s leukemií, přerušte
léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l
a trombocyty ≥ 20 x 109/l, a
poté obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.
3. Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte krok 1 a
obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně (druhá
epizoda) nebo 80 mg jednou
denně (třetí epizoda).


4. Pokud cytopenie souvisí s
leukemií, zvažte zvýšení dávky
na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů.

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP
1. Jestliže cytopenie trvá více než týdny, zkontrolujte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirace kostní
dřeně nebo biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s
leukemií, přerušte léčbu, dokud ANC ≥
1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l, a
poté obnovte léčbu původní zahajovací
či sníženou dávkou.

3. Jestliže se opět objeví cytopenie,
zopakujte aspiraci/biopsii a obnovte
léčbu sníženou dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní
zahajovací
dávka
Snížení dávky
o 1 úroveň
Snížení dávky
o 2 úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů.
*nižší dávka tablet není dostupná.

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
(CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba přípravkem Dasatinib Zentiva se má
přerušit, a poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního
stupně a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Zentiva přerušit, a
jakmile začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba přípravkem Dasatinib Zentiva se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 x 109/l),
poté může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit
pokračování léčby přípravkem Dasatinib Zentiva.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou
v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří
dostávali 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to
nutné, snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL,
kteří dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně,


dále pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena 1 úroveň snížení dávky podle doporučení pro
snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během 1 týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů
nebo obou skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v
podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky
snížené o 1 stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve
snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem Dasatinib Zentiva (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib
Zentiva musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
- 40 mg denně u pacientů, kteří užívají 140 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.
- 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 100 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.
- 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 70 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Zentiva 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit
přerušení dávky přípravku Dasatinib Zentiva, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud
nebyl pacient převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před
opětovným zahájením léčby přípravkem Dasatinib Zentiva je nutná vymývací (washout) perioda v
délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na
rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů,
kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky
tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu,
dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná washout perioda v délce
přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace
Starší populace
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat úpravu dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Zentiva
používat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin
(ze studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se
sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u


pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli
vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy).
Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální
insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Zentiva se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty s
CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, je také k dispozici prášek pro perorální suspenzi dasatinibu.
Přípravek Dasatinib Zentiva se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď
ráno, nebo večer (viz bod 5.2).
Přípravek Dasatinib Zentiva se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní údaje
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s
jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový
džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje
souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např.
dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a
potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod
4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu (viz bod 4.5).



Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz u
dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v
kombinaci s chemoterapií se má kompletní krevní obraz provést před zahájením každého cyklu
chemoterapie a podle klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má kompletní
krevní obraz provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8). Myelosuprese je v
zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS)
vyskytlo u 1 % pacientů. 1 případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií
CTC (Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 %
pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích
účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc
in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich
aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (%) ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených
dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou
dávkou dasatinibu (n = 548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL
léčených dasatinibem v doporučené dávce (n = 304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive
% pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 %
pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako jsou dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a


4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe,
kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz
bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla
hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
(viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval
QT) (viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů
s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dasatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí
účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 ms. V
každé skupině měl 1 pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s
leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle
Fridericiovy metody (QTcF) 4-6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné
změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze,


hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární
intervenci, prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým
známkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako jsou bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo
před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce
po těžkých nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají být
pravidelně monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou
spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který
užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přípravkem
dasatinibem přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a
stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s
nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Zentiva mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV.
Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se
obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu
přípravkem Dasatinib Zentiva, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení
pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 (4,6 %) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů
zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod
5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML,
a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1.
stupně.
V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení
růstu (viz bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce ve
stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.



Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento léčivý přípravek užívat.
Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.