Dasatinib zentiva Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování
Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze
(pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL)
Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet nebo prášku pro perorální suspenzi. Dávku je
třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety
se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat
prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální
odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Zentiva u dětí mladších
než 1 rok nejsou zkušenosti.

Potahované tablety dasatinibu a prášek pro perorální suspenzi dasatinibu nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy prášek pro perorální
suspenzi na tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z tablet na
perorální suspenzi, tak mohou učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné
dávkování u těchto lékových forem.

Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Dasatinib Zentiva u pediatrických pacientů je uvedena
v tabulce 1.



Tabulka 1: Dávkování přípravku Dasatinib Zentiva tablety u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP a Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv
ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární
odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a
MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše 2 let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok
po transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Zentiva dostupný jako potahované tablety o
síle 20 mg a 70 mg. Pokud nelze dosáhnout správné dávky těmito silami, musí se použít přípravek
jiného držitele. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její
snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na mg jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia
CML nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická
odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)
Zahajovací dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg



Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází
CML (zahajovací dávka mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte léčbu, dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ x 109/l.
2. Obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.
3. Jestliže je počet
trombocytů < 25 x 109/l a/nebo
se opět objeví ANC < 0,5 x 109/l
po dobu > 7 dnů, zopakujte krok
a obnovte léčbu sníženou
dávkou 80 mg jednou denně v
druhé epizodě. Ve třetí epizodě
dále snižte dávku na 50 mg
jednou denně (u nově
diagnostikovaných pacientů)
nebo ji přerušte (u pacientů s
rezistencí či intolerancí k
předchozí léčbě, včetně
imatinibu).
Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML a
Ph+ ALL (zahajovací dávka
140 mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace nebo biopsie kostní
dřeně).
2. Jestliže cytopenie
nesouvisí s leukemií, přerušte
léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l
a trombocyty ≥ 20 x 109/l, a
poté obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.
3. Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte krok 1 a
obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně (druhá
epizoda) nebo 80 mg jednou
denně (třetí epizoda).


4. Pokud cytopenie souvisí s
leukemií, zvažte zvýšení dávky
na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů.

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP
1. Jestliže cytopenie trvá více než týdny, zkontrolujte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirace kostní
dřeně nebo biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s
leukemií, přerušte léčbu, dokud ANC ≥
1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l, a
poté obnovte léčbu původní zahajovací
či sníženou dávkou.

3. Jestliže se opět objeví cytopenie,
zopakujte aspiraci/biopsii a obnovte
léčbu sníženou dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní
zahajovací
dávka
Snížení dávky
o 1 úroveň
Snížení dávky
o 2 úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů.
*nižší dávka tablet není dostupná.

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
(CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba přípravkem Dasatinib Zentiva se má
přerušit, a poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního
stupně a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Zentiva přerušit, a
jakmile začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba přípravkem Dasatinib Zentiva se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 x 109/l),
poté může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit
pokračování léčby přípravkem Dasatinib Zentiva.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou
v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří
dostávali 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to
nutné, snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL,
kteří dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně,


dále pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena 1 úroveň snížení dávky podle doporučení pro
snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během 1 týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů
nebo obou skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v
podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky
snížené o 1 stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve
snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem Dasatinib Zentiva (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib
Zentiva musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
- 40 mg denně u pacientů, kteří užívají 140 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.
- 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 100 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.
- 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 70 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Zentiva 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit
přerušení dávky přípravku Dasatinib Zentiva, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud
nebyl pacient převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před
opětovným zahájením léčby přípravkem Dasatinib Zentiva je nutná vymývací (washout) perioda v
délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na
rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů,
kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky
tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu,
dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná washout perioda v délce
přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace
Starší populace
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat úpravu dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Zentiva
používat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin
(ze studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se
sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u


pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli
vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy).
Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální
insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Zentiva se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty s
CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, je také k dispozici prášek pro perorální suspenzi dasatinibu.
Přípravek Dasatinib Zentiva se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď
ráno, nebo večer (viz bod 5.2).
Přípravek Dasatinib Zentiva se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz bod 4.5).