Darunavir mylan Interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání
darunaviru/ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo
transportovanými P-gp může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by
mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Současné podávání darunaviru/ritonaviru s přípravky, jejichž aktivní metabolity se vytvářejí
prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím těchto aktivních
metabolitů, což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku uvedená níže
Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je
vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem
závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod
Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému
zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru
v kombinaci s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván
pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru jako farmakokinetickým zesilovačem
Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity
CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru.
Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány
CYP2D6 koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a
nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky primárně
metabolizovanými CYP2C9 snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich
terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 repaglinidzkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje transportéry p-glykoproteinu OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se
substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek dabigatran-etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí
Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu
CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením
plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může
snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a
ritonaviru v tabulkách interakcí.

Tabulka interakcí

Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i neantiretrovirovými léčivými přípravky
jsou uvedeny v tabulce níže. Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na
90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů v rozmezí nebo nad ním
Některé ze studií interakcí dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické
sledování bezpečnosti.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit s
informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení
u každého z přípravků, které mají být podávány současně s darunavirem.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Změna geometrického průměru Doporučení týkající se
současného podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
Dolutegravir AUC dolutegraviru ↓ 22 %
C24h dolutegraviru ↓ 38%
Cmax dolutegraviru ↓ 11 %
dolutegravir ↔*
* použití zkřížené studie srovnávající s
předešlými farmakokinetickými údaji
dolutegravirem může být užíván
bez úpravy dávkování.
Raltegravir Některá klinická hodnocení naznačují, že
by raltegravir mohl způsobovat mírný
pokles plazmatických koncentrací
darunaviru.
V současnosti se zdá, že účinek
raltegraviru na plazmatické
koncentrace darunaviru není
klinicky relevantní. Kombinaci
darunaviru podávaného společně
s nízkou dávkou ritonaviru a
raltegravirem lze použít bez úpravy
dávkování.
NukleoDidanosin
400 mg jednou denně
AUC didanosinu ↓ 9Cmin didanosinu ND
Cmax didanosinu ↓ 16 %
AUC darunaviru ↔
Cmin darunaviru ↔
Cmax darunaviru ↔
Kombinaci darunaviru podávaného
společně s nízkou dávkou ritonaviru
a didanosinem lze použít bez
úpravy dávkování. Didanosin je
nutno podávat na lačno, tedy
hodinu před nebo 2 hodiny po
podání kombinace
darunavir/ritonavir s jídlem.
Tenofovir-disoproxil
245 mg jednou denně‡
AUC tenofoviru ↑ 22Cmin tenofoviru ↑ 37 %
Cmax tenofoviru ↑ 24 %
#AUC darunaviru ↑ 21 %
# Cmin darunaviru ↑ 24 %
# Cmax darunaviru ↑ 16 %
Pokud je užíván 摡摩sledování ledvinových funkcí,
především u pacientů se základním
systémovým onemocněním,
onemocněním ledvin nebo
u pacientů, kteří užívají
nefrotoxické látky.
Emtricitabin/tenofovir-
alafenamid
Tenofovir-alafenamid ↔
Tenofovir ↑

Pokud se používají sdoporučená dávka
emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu
200/10䔀䰀一捥zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu,
lamivudinu, které jsou primárně
vylučovány ledvinami, a abakaviru, který
není metabolizován CYP450, se
nepředpokládají interakce těchto léčiv a
darunaviru podávaného současně s nízkou
dávkou ritonaviru.
Kombinace darunaviru podávaná
společně s nízkou dávkou ritonaviru
může být užívána s těmito NRTI
bez úpravy dávkování.
NenukleoEfavirenz
600 mg jednou denně
AUC efavirenzu ↑ 21Cmin efavirenzu ↑ 17 %
Cmax efavirenzu ↑ 15 %
# AUC darunaviru ↓ 13 %
# Cmin darunaviru ↓ 31 %
# Cmax darunaviru ↓ 15 %
Při současném užívání 摡podávaného současně s nízkou
dávkou ritonaviru, může být
v kombinaci s efavirenzem
zapotřebí klinické sledování
centrálního nervového systému
z důvodu toxicity způsobené
zvýšenou expozicí efavirenzu.

Efavirenz v kombinaci
s darunavirem/ritonavirem
800/100 mg jednou denně může
vést k nižším než optimálním Cmin.
Je-li nutno podat efavirenz společně
s kombinací darunavir/ritonavir, má
se použít režim darunavir/ritonavir
600/100 mg dvakrát denně 4.4Etravirin
100 mg dvakrát denně
AUC etravirinu ↓ 37Cmin etravirinu ↓ 49 %
Cmax etravirinu ↓ 32 %
AUC darunaviru ↑ 15 %
Cmin darunaviru ↔
C浡砀společně s nízkou dávkou ritonaviru
a etravirinem 200 mg dvakrát denně
lze použít bez úpravy dávkování.
Nevirapin
200 mg dvakrát denně
AUC nevirapinu ↑ 27Cmin nevirapinu ↑ 47 %
Cmax nevirapinu ↑ 18 %
# darunavir: koncentrace
byly konzistentní s historickými údaji
společně s nízkou dávkou ritonaviru
a nevirapinem lze použít bez úpravy
dávkování.
Rilpivirin
150 mg jednou denně
AUC rilpivirinu ↑ 130Cmin rilpivirinu ↑ 178 %
Cmax rilpivirinu ↑ 79 %
AUC darunaviru ↔
Cmin darunaviru ↓ 11 %
C浡砀společně s nízkou dávkou ritonaviru
a rilpivirinu lze použít bez úpravy
dávkování.
HIV inhibitory proteázy Atazanavir
300 mg jednou denně
AUC atazanaviru ↔
Cmin atazanaviru ↑ 52 %
Cmax atazanaviru ↓ 11 %
# AUC darunaviru ↔
# Cmin darunaviru ↔
# Cmax darunaviru ↔

Atazanavir: srovnání
atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou
denně proti atazanaviru 300 mg jednou
denně v kombinaci
s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg
dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100 mg dvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát
denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg
jednou denně
společně s nízkou dávkou ritonaviru
a atazanavirem lze použít bez
úpravy dávkování.
Indinavir
800 mg dvakrát denně
AUC indinaviru ↑ 23Cmin indinaviru ↑ 125 %
Cmax indinaviru ↔
# AUC darunaviru ↑ 24 %
# Cmin darunaviru ↑ 44 %
# Cmax darunaviru ↑ 11 %

Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru
800/100 mg dvakrát denně proti
indinaviru/darunaviru/ritonaviru
800/400/100 mg dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100 mg dvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg
v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát
denně
Pokud je indinavir užíván
ritonaviru, může být v případě
intolerance přípustná úprava dávky
indinaviru z 800 mg dvakrát denně
na 600 mg dvakrát denně.
Sachinavir
000 mg dvakrát denně
# AUC darunaviru ↓ 26⌀# Cmax darunaviru ↓ 17 %
AUC sachinaviru ↓ 6 %
Cmin sachinaviru ↓ 18 %
Cmax sachinaviru ↓ 6 %

Sachinavir: srovnání
sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg
dvakrát denně proti
sachinaviru/darunaviru/ritonaviru
000/400/100 mg dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100 mg dvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg
v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg
dvakrát denně
獥HIV inhibitory proteázy Lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát
denně

Lopinavir/ritonavir
533/133,3 mg dvakrát
denně
AUC lopinaviru ↑ 9Cmin lopinaviru ↑ 23 %
Cmax lopinaviru ↓ 2 %
AUC darunaviru ↓ 38%‡
Cmin darunaviru ↓ 51 %‡
Cmax darunaviru ↓ 21 %‡
AUC lopinaviru ↔
Cmin lopinaviru ↑ 13 %
Cmax lopinaviru ↑ 11 %
AUC darunaviru ↓ 41 %
Cmin darunaviru ↓ 55 %
Cmax darunaviru ↓ 21 %
‡ založeno na nenormalizovaných
hodnotách dávek
Vzhledem ke snížení expozice
odpovídající dávky pro kombinaci
stanoveny. Proto je současné
podávání darunaviru s nízkou
dávkou ritonaviru a
s kombinovaným přípravkem
obsahujícím lopinavir/ritonavir
kontraindikováno ANTAGONISTÉ CCR5
䴀慲慶AUC maraviroku ↑ 305Cmin maraviroku ND
Cmax maraviroku ↑ 129 %
Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly
konzistentní s historickými údaji.
Dávka maraviroku při současném
擡癫dvakrát denně.
ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
že darunavir zvýší plazmatické
koncentrace afluzosinu.
Současné podávání 摡滭⠀癩ANESTETIKA
Alfentanil Nebylo studováno. Metabolismus
alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak
může být inhibován darunavirem
podávaným současně s nízkou dávkou
ritonaviru.
Současné užívání 摡vyžadovat snížení dávky alfentanilu
a sledování rizika prodloužené a
zpožděné respirační deprese.
ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA
Disopyramid
Lidokain Mexiletin
Propafenon

Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradin
Chinidin
Ranolazin
Nebylo studováno. Očekává se, že
摡těchto antiarytmik.
Je třeba opatrnosti a je doporučeno
歯湣těchto antiarytmik, pokud jsou
současně podávána s darunavirem
spolu s nízkou dávkou ritonaviru.

Darunavir spolu s nízkou dávkou
ritonaviru podávaný s
amiodaronem, bepridilem,
dronedaronem, ivabradinem,
chinidinem, nebo ranolazinem je
kontraindikován Digoxin
0,4 mg jednorázová
dávka
AUC digoxinu ↑ 61Cmin digoxinu ND
Cmax digoxinu ↑ 29 %
inhibice PgpU pacientů, kteří jsou léčeni
摡doporučuje, aby v případě užívání
digoxinu byly na začátku
předepisovány co nejnižší možné
dávky digoxinu vzhledem k úzkému
terapeutickému indexu digoxinu.
Dávka digoxinu má být opatrně
titrována k dosažení požadovaného
klinického účinku při současném
hodnocení celkového klinického
stavu pacienta.
ANTIBIOTIKA
AUC klarithromycinu ↑ 57Cmin klarithromycinu ↑ 174 %
Cmax klarithromycinu ↑ 26 %
# AUC darunaviru ↓ 13 %
# Cmin darunaviru ↑ 1 %
# Cmax darunaviru ↓ 17 %
Koncentrace metabolitu
14-OH-klarithromycinu nebyly při
kombinaci s darunavirem/ritonavirem
detekovatelné.
CYP3A a možné inhibice Pgp3Ls darunavirem souběžně podávaným
s nízkou dávkou ritonaviru, je nutná
opatrnost.

U pacientů s poruchou funkce
ledvin je třeba nahlédnou do
souhrnu údajů o přípravku pro
klaritromycin kvůli doporučené
dávce.
ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
刀Nebylo studováno. Současné antikoagulancii může zvýšit koncentrace
antikoagulancia.
Použití antikoagulancii metabolizována CYP3A4 a
transportována P-gp, se
nedoporučuje, protože to může vést
ke zvýšenému riziku krvácení.
Dabigatran-etexilát
Edoxaban

Tikagrelor

Klopidogrel
dabigatran-etexilát darunavir/ritonavir 800/100 mg
jednorázová dávka:
AUC dabigatranu ↑ 72 %
Cmax dabigatranu ↑ 64 %

darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou
denně:
AUC dabigatranu ↑ 18 %
Cmax dabigatranu ↑ 22 %

Na základě teoretických úvah se očekává,
že současné podávání tikagreloru
s potencovaným darunavirem může zvýšit
koncentrace tikagreloru v plazmě CYP3A a/nebo P-glykoproteinu
Nebylo studováno. Předpokládá se, že
současné podávání klopidogrelu s
potencovaným darunavirem sníží
plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu klopidogrelu, což může
snižovat antiagregační aktivitu
klopidogrelu.

Darunavir/ritonavir:
Klinické sledování a/nebo snížení
dávky DOAC je třeba zvážit, pokud
se DOAC transportované P-gp, ale
nemetabolizované CYP3A4, včetně
dabigatran-etexilátu a edoxabanu,
podává současně s darunavirem/rtv.

Současné podání potencovaného
darunaviru s tikagrelorem je
kontraindikováno

Současné podávání klopidogrelu s
potencovaným darunavirem se
nedoporučuje.

Doporučuje se užití jiných
antiagregancií, která nejsou
ovlivněna inhibicí nebo indukcí
CYP 圀摡koncentrace warfarinu.
3L XåtYiQtpodávaným s nízkou dávkou
ritonaviru má být sledován INR
ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital
Fenytoin
Nebylo studováno. Očekává se, že
fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace
darunaviru a jeho farmakokinetického
posilovače v plazmě.
擡癫Karbamazepin
200 mg dvakrát denně
AUC karbamazepinu ↑ 45Cmin karbamazepinu ↑ 54 %
Cmax karbamazepinu ↑ 43 %
AUC darunaviru ↔
Cmin darunaviru ↓ 15 %
Cmax darunaviru ↔
Pro darunavir/ritonavir se
nedoporučuje úprava dávkování. Je-
li nutno kombinovat
darunavir/ritonavir a karbamazepin,
u pacientů nutno monitorovat
potenciální nežádoucí účinky
spojené s karbamazepinem. Je
nutno monitorovat koncentrace
karbamazepinu a pro adekvátní
odpověď titrovat jeho dávku.
Z uvedených poznatků vyplývá, že
při podávání kombinace
darunavir/ritonavir může být nutné
dávku karbamazepinu snížit o 25 %
- 50 %.
Klonazepam Nebylo studováno. Současné klonazepamu. Pokud se podává potencovaný
darunavir současně
s klonazepamem, doporučuje se
klinické sledování.
ANTIDEPRESIVA
Paroxetin
20 mg jednou denně

Sertralin
50 mg jednou denně

Amitriptylin
Desipramin
Imipramin
Nortriptylin
Trazodon
AUC paroxetinu↓ 39%
Cmin paroxetinu ↓ 37%
Cmax paroxetinu ↓ 36%
AUC #darunaviru ↔
Cmin #darunaviru ↔
Cmax #darunaviru ↔
AUC sertralinu ↓ 49%
Cmin sertralinu ↓ 49%
Cmax sertralinu↓ 44%
AUC #darunaviru ↔
Cmin #darunaviru ↓ 6%
Cmax #darunaviru ↔

Současné užívání darunaviru souběžně
podávaného s nízkou dávkou ritonaviru a
těchto antidepresiv může zvýšit
koncentrace antidepresiv.
Pokud jsou antidepresiva současně
擡癫titrovat dávku antidepresiv na
základě zhodnocení klinické
odpovědi antidepresiv. Navíc
pacienti, léčení stabilní dávkou
těchto antidepresiv, u nichž byla
zahájena léčba darunavirem
s nízkou dávkou ritonaviru, mají být
sledováni pro adekvátní
terapeutickou odpověď
antidepresiv.

Je doporučeno klinické sledování,
pokud se současně podává
darunavir s nízkou dávkou
ritonaviru s těmito antidepresivy a
může být třeba úprava dávkování
antidepresiv.
ANTIEMETIKA
Domperidon Nebylo studováno 6RXþDVQps potencovaným darunavirem je
kontraindikováno
ANTIMYKOTIKA
snižovat koncentrace vorikonazolu
v plazmě.
Vorikonazol nemá být užíván
současně s darunavirem podávaným
s nízkou dávkou ritonaviru, dokud
nebude posouzen poměr
prospěch/riziko pro užívání
vorikonazolu.
Flukonazol

一瀀摡
Nebylo studováno. Současné systémové
užívání klotrimazolu a darunaviru s nízkou
dávkou ritonaviru může zvýšit plazmatické
koncentrace darunaviru a/nebo
klotrimazolu.
AUC24h darunaviru ↑ 33 % farmakokinetického populačního modelu
Je zapotřebí opatrnosti a je
doporučeno klinické sledování.
Pokud je nutné současné užívání,
neměla by denní dávka itrakonazolu
překročit 200 mg.
ANTIURATIKA
歯ritonaviru může zvýšit expozici
kolchicinu.
U pacientů snebo jater, pokud je nutná léčba
darunavirem s nízkou dávkou
ritonaviru, se doporučuje snížit
dávku kolchicinu nebo přerušit jeho
podávání. U pacientů s poruchou
funkce ledvin nebo jater je
kolchicin s darunavirem s nízkou
dávkou ritonaviru kontraindikován
ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin
80/480 mg, 6 dávek
v 0., 8., 24., 36., 48. a
60. hodině
AUC artemetheru ↓ 16Cmin artemetheru ↔
Cmax artemetheru ↓ 18 %
AUC dihydroartemisininu ↓ 18 %
Cmin dihydroartemisininu ↔
Cmax dihydroartemisininu ↓ 18 %
AUC lumefantrinu ↑ 175 %
Cmin lumefantrinu ↑ 126 %
Cmax lumefantrinu ↑ 65 %
AUC darunaviru ↔
Cmin darunaviru ↓ 13 %
C浡砀artemetheru/lumefantrinu lze použít
bez úpravy dávkování; vzhledem ke
zvýšené expozici lumefantrinu je
však nutno kombinaci používat
s opatrností.
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÉČIVA
刀楦刀楦一prokázáno, že způsobují hluboké poklesy
v koncentracích jiných proteázových
inhibitorů, což může vést ke ztrátě
virologické odpovědi a rozvoji rezistence
pokusů překonat sníženou expozici
zvýšením dávky jiných inhibitorů proteázy
s nízkou dávkou ritonaviru byla zjištěna
vysoká frekvence jaterních reakcí u
rifampicinu.

Kombinace rifapentinu a darunaviru
v kombinaci s nízkou dávkou
ritonaviru se nedoporučuje.

Současné podávání rifampicinu
s darunavirem a ritonavirem v nízké
dávce je kontraindikováno 4.3Rifabutin
150 mg obden
AUC⨪rifabutinu ↑ 55Cmin** rifabutinu ↑ ND
Cmax** rifabutinu ↔
AUC darunaviru ↑ 53 %
Cmin darunaviru ↑ 68 %
Cmax darunaviru ↑ 39 %
** součet aktivních složek rifabutinu
metabolit
Studie interakcí ukázala srovnatelnou
denní systémovou expozici rifabutinu při
léčbě 300 mg jednou denně a léčbě 150 mg obden společně
s kombinací darunavir/ritonavir
10násobným zvýšením denní expozice
aktivnímu metabolitu
25-O-desacetylrifabutinu. AUC pro součet
aktivních složek rifabutinu léčivo + 25-O-desacetylrifabutin
metabolitzatímco Cmax zůstávala srovnatelná.
Údaje o srovnání se 150 mg jednou denně
chybějí.

CYP3Aritonaviru spolu s rifabutinem obdensystémové expozice darunaviru.
唀摡obvyklou dávku rifabutinu
300 mg/den o 75 % 150 mg obdennežádoucích účinků spojených
s rifabutinem. V případě problému
s bezpečností je nutno zvážit další
prodloužení intervalu mezi dávkami
rifabutinu a/nebo monitorování
hladin rifabutinu.
Pozornost je nutno věnovat
doporučeným postupům pro léčbu
tuberkulózy u pacientů
infikovaných HIV.
Na základě bezpečnostního profilu
kombinace darunavir/ritonavir není
tento vzestup expozice darunaviru
v přítomnosti rifabutinu důvodem
pro úpravu dávky kombinace
darunavir/ritonavir.
Na základě farmakokinetického
modelu je vhodné snížení dávky
o 75 % také u pacientů léčených
jinými dávkami rifabutinu než
300 mg/den.
CYTOSTATIKA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vinkristin

Everolimus
Irinotekan
Nebylo studováno. Očekává se, že
摡těchto cytostatik.
Koncentrace těchto léčivých
přípravků může být zvýšena, pokud
jsou podávány současně s
darunavirem a nízkou dávkou
ritonaviru, což vede ke zvýšení
nežádoucích účinků obvykle
spojovaných s těmito látkami.

Opatrnosti je zapotřebí při
kombinaci některého z těchto
cytostatik s darunavirem a nízkou
dávkou ritonaviru.

Současné použití everolimu nebo
irinotekanu a darunaviru spolu
s nízkou dávkou ritonaviru se
nedoporučuje.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
těchto antipsychotik.
Souběžné podávání 摡滭歶protože by to mohlo zvýšit toxicitu
související s kvetiapinem. Zvýšená
koncentrace kvetiapinu může vést
ke kómatu Perfenazin
Risperidon
Thioridazin

Lurasidon
Pimozid
Sertindol
Nebylo studováno. Očekává se, že
摡těchto antipsychotik.
Může být třeba snížit dávku těchto
léčivých přípravků, pokud jsou
podávány spolu s darunavirem
spolu s nízkou dávkou ritonaviru.

Souběžné podávání darunaviru
s nízkou dávkou ritonaviru
s lurasidonem, pimozidem nebo
sertindolem je kontraindikováno
BETABLOKÁTORY
䴀吀業Nebylo studováno. Očekává se, že
摡těchto betablokátorů.
Při současném podávání 摡klinické sledování. Je třeba zvážit
snížení dávky betablokátoru.
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil
Nebylo studováno. Při podávání
摡možné očekávat zvýšení plazmatických
koncentrací blokátorů kalciových kanálů.
Pokud jsou tato léčiva podávána
současně s darunavirem a nízkou
dávkou ritonaviru, doporučuje se
klinické sledování léčebných
a nežádoucích účinků.
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy
primárně
metabolizované
prostřednictvím CYP3A
budesonidu,
flutikasonu,
mometasonu,
prednisonu,
triamcinolonuFlutikason: vs 50 mikrogramy flutikason-propionátu
subjektům, se významně zvýšily
plazmatické hladiny flutikason-propionátu,
zatímco hladiny endogenního kortizolu
poklesly přibližně o 86 % intervalu spolehlivosti 82 - 89 %účinky lze očekávat, pokud je flutikason
inhalován. Systémové kortikosteroidní
účinky včetně Cushingova syndromu a
adrenální suprese byly hlášeny u pacientů,
kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali
nebo si aplikovali intranazálně flutikason.
Účinky vysoké systémové expozice
flutikasonu na plazmatické hladiny
ritonaviru nejsou dosud známy.

Další kortikosteroidy: interakce nebyly
studovány. Plazmatická koncentrace těchto
léčivých přípravků může být zvýšená,
pokud jsou podávány současně
s darunavirem s nízkou dávkou ritonaviru,
což vede k redukci sérových koncentrací
kortizolu.

Současné užívání darunaviru
podáníprostřednictvím CYP3A, může
zvyšovat riziko rozvoje
systémových účinků
kortikosteroidů, včetně Cushingova
syndromu a adrenální suprese.

Současné užívání s kortikosteroidy
metabolizovanými CYP3A se
nedoporučuje, ledaže potenciální
prospěch léčby pro pacienta převýší
riziko, a v takovém případě musí
být pacienti pečlivě sledováni
z důvodu systémových účinků
kortikosteroidů.

Alternativní kortikosteroidy, které
jsou méně závislé na metabolismu
CYP3A, např. beklometason, musí
být zváženy, zejména v případě
dlouhodobého používání.
Dexamethason
Nebylo studováno. Dexamethason může
snižovat koncentrace darunaviru v plazmě.
Systémově podaný dexamethason
淡a nízkou dávkou ritonaviru užíván
s opatrností.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU
Bosentan 1HE\ORbosentanu a darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru může zvyšovat plazmatické
koncentrace bosentanu.
Očekává se, že bosentan sníží plazmatické
koncentrace darunaviru a/nebo přípravků
zlepšujících jeho farmakokinetiku.
Při současném podávání
PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C Iinhibitory proteázy NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru
může zvýšit expozici grazopreviru.
Současné použití 摡歯湴䜀汥杬⠀楮栀楢楣Nedoporučuje se současné podávání
杬ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka
tečkovaná snižuje koncentrace darunaviru
a ritonaviru v plazmě.
Darunavir podávaný s nízkou
dávkou ritonaviru nesmí být užíván
společně s přípravky, které obsahují
třezalku tečkovanou perforatumpacient již třezalku užívá, musí
ukončit její užívání a v případě
možnosti je nutné zkontrolovat
virové hladiny. Expozice
darunaviru ritonavirupodávání třezalky stoupat. Indukční
účinek může po ukončení léčby
třezalkou přetrvávat po dobu
nejméně 2 WêGQ$
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatin
Simvastatin
Nebylo studováno. U lovastatinu a
simvastatinu se při současné léčbě
darunavirem podávaným s nízkou dávkou
ritonaviru očekává výrazné zvýšení jejich
plazmatických koncentrací.
Zvýšené koncentrace lovastatinu
nebo simvastinu v plazmě mohou
vyvolat myopatii, včetně
rhabdomyolýzy. Současné užívání
darunaviru podávaného s nízkou
dávkou ritonaviru s lovastatinem a
simvastatinem je proto
kontraindikováno Atorvastatin
10 mg jednou denně
AUC atorvastatinu ↑ 3Cmin atorvastatinu ↑ ≈5,5 - 10krát
Cmax atorvastatinu ↑ ≈2krát
# darunavir/ritonavir
Pokud je žádoucí současné užívání
ritonaviru, doporučuje se zahájit
léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg
jednou denně. Postupným
zvyšováním dávky atorvastatinu
může být dosaženo uspokojivé
léčebné odpovědi.
Pravastatin
40 mg jednorázová
dávka
AUC pravastatinu ↑ 81Cmin pravastatinu ND
Cmax pravastatinu ↑ 63 %
¶ u omezeného počtu subjektů byl
pozorován až pětinásobný vzestup
Pokud je žádoucí současné užívání
灲ritonaviru, doporučuje se zahájit
léčbu co nejnižší možnou dávkou
pravastatinu a dávku postupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku,
za současného sledování
bezpečnosti.
Rosuvastatin
10 mg jednou denně
AUC rosuvastatinu ↑ 48Cmax rosuvastatinu ↑ 144 %║
║ na základě publikovaných údajů
o darunaviru/ritonaviru
Pokud je žádoucí současné užívání
ritonaviru, doporučuje se zahájit
léčbu co nejnižší možnou dávkou
rosuvastatinu a dávku postupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku,
za současného sledování
bezpečnosti.
JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
Lomitapid 1DåHORPLWDSLGXSoučasné podávání je
歯湴ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ
Ranitidin
150 mg dvakrát denně
# AUC darunaviru ↔
⌀# Cmax darunaviru ↔
Darunavir podávaný s nízkou
dávkou ritonaviru může být užíván
současně s antagonisty H2-receptorů
bez úpravy dávkování.
IMUNOSUPRESIVA
&\NORVSRULQ
Sirolimus
Takrolimus

Everolimus
Nebylo studováno. Expozice těchto
darunaviru podávaného s nízkou dávkou
ritonaviru zvýšena.
Při této kombinaci musí být
prováděno terapeutické
monitorování imunosupresivní
látky.

Současné použití everolimu a
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru se nedoporučuje.
INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ
ritonaviru může zvyšovat plazmatické
koncentrace salmeterolu.
Současné podávání salmeterolu a
摡ritonaviru se nedoporučuje.
Kombinace může vést ke
zvýšenému riziku
kardiovaskulárních nežádoucích
účinků salmeterolu, včetně
prodloužení QT intervalu, vzniku
palpitací a sinusové tachykardie.
OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon
individuální dávka
v rozmezí od 55 mg do
150 mg jednou denně
AUC RCmin RCmax RPři zahájení společného podávání
湵methadonu však může být nutné při
současném podávání po delší
období vzhledem k indukci
metabolismu ritonavirem. Proto se
doporučuje klinické monitorování,
protože u některých pacientů je
třeba upravit udržovací léčbu.
Buprenorfin/naloxon
mg – 16/4 mg
jednou denně
AUC buprenorfinu ↓ 11Cmin buprenorfinu ↔
Cmax buprenorfinu ↓ 8 %
AUC norbuprenorfinu ↑ 46 %
Cmin norbuprenorfinu ↑ 71 %
Cmax norbuprenorfinu ↑ 36 %
AUC naloxonu ↔
Cmin naloxonu ND
Cmax naloxonu ↔
Klinický význam zvýšení
farmakokinetických parametrů
norbuprenorfinu nebyl stanoven.
Úprava dávkování buprenorfinu
pravděpodobně není při současném
podávání s darunavirem a nízkou
dávkou ritonaviru nutná, ale
doporučuje se důkladné klinické
monitorování známek toxicity
opioidů⸀
Fentanyl
伀硹歯搀潮
吀Na základě teoretických úvah může
koncentrace těchto analgetik.
Při současném užívání
analgetiky je doporučeno klinické
sledování.
ESTROGENNÍ ANTIKONCEPCE
Drospirenon
Ethinylestradiol
denně

Ethinylestradiol
Norethisteron
35 μg/1 mg jednou
denně
S darunavirem/ritonavirem nebylo
studováno.

AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %β
Cmin ethinylestradiolu ↓ 62 %β
Cmax ethinylestradiolu ↓ 32 %β
AUC norethisteronu ↓ 14 %β
Cmin norethisteronu ↓ 30 %β
Cmax norethisteronu ↔β
β s darunavirem/ritonavirem
Pokud se darunavir podává
s přípravky obsahujícími
drospirenon, je vzhledem
k možnému vzniku hyperkalemie
doporučeno klinické sledování.

Při současném užívání darunaviru
podávaného s nízkou dávkou
ritonaviru a estrogenních
antikoncepčních přípravků se
doporučuje využít alternativní nebo
doplňující antikoncepční metody.

Pacientky, které užívají estrogeny
v rámci hormonální substituční
léčby, mají být klinicky sledovány
pro možnost známek estrogenní
deficience.
ANTAGONISTÉ OPIOIDŮ
Naloxegol Nebylo studováno. 6RXþDVQpdarunaviru a naloxegolu je
kontraindikováno.
INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY Léčba erektilní dysfunkce
吀expozice sildenafilu srovnatelná po užití
jednorázové dávky 100 mg sildenafilu
samostatně a po užití jednorázové dávky
25 mg sildenafilu současně s darunavirem
a nízkou dávkou ritonaviru.
Kombinace avanafilu a darunaviru
s nízkou dávkou ritonaviru je
kontraindikována Při současném užívání jiných PDE-
inhibitorů k léčbě erektilní
dysfunkce spolu s darunavirem
podávaným s nízkou dávkou
ritonaviru je nutná zvýšená
opatrnost. Pokud je indikováno
současné užívání darunaviru
podávaného s nízkou dávkou
ritonaviru se sildenafilem,
vardenafilem nebo tadalafilem,
doporučuje se nepřekročit
jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg
za 48 hodin, jednotlivou dávku
vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin
nebo jednotlivou dávku tadalafilu
10 mg za 72Léčba plicní arteriální
桹灥吀Nebylo studováno. Současné užívání
arteriální hypertenze a darunaviru
podávaného s nízkou dávkou ritonaviru
může zvyšovat plazmatické koncentrace
sildenafilu nebo tadalafilu.
Bezpečná a účinná dávka
hypertenze podávaného současně
s darunavirem a nízkou dávkou
ritonaviru nebyla stanovena.
Existuje zvýšený potenciál pro
nežádoucí účinky spojené se
sildenafilem hypotenze, prodloužené erekce a
synkopypodávání darunaviru s nízkou
dávkou ritonaviru a sildenafilu
k léčbě plicní arteriální hypertenze
kontraindikováno Současné podávání tadalafilu
k léčbě plicní arteriální hypertenze a
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru se nedoporučuje.
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol
20 mg jednou denně
# AUC darunaviru ↔
⌀# Cmax darunaviru ↔
Darunavir podávaný s nízkou
dávkou ritonaviru může být užíván
současně s inhibitory protonové
pumpy bez úpravy dávkování
darunaviru.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
䈀畳灩䔀Flurazepam
Midazolam Zolpidem

Midazolam Triazolam

Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika
jsou značně metabolizována CYP3A.
Současné podávání darunaviru/ritovaviru
může způsobit velké zvýšení koncentrací
těchto léčivých přípravků.

Společné podání s parenterálně
podávaným midazolamem a darunavirem
současně podávaným s nízkou dávkou
ritonaviru může způsobit vysoký vzestup
koncentrace tohoto benzodiazepinu. Údaje
o společném podávání parenterálníě
podávaného midazolamu s jinými
inhibitory proteázy naznačují možnost
– 4násobného zvýšení hladin
midazolamu v plazmě.
Je doporučeno klinické sledování
darunaviru s těmito
sedativy/hypnotiky a má být
zváženo snížení dávky
sedativ/hypnotik.

Společné podání darunaviru
s nízkou dávkou ritonaviru a
s parenterálně podávaným
midazolamem má být prováděno na
jednotce intenzivní péče v podobných podmínkách, které
zajistí pečlivé klinické sledování a
příslušnou léčbu v případě
respirační deprese a/nebo
prodloužené sedace. Je nutno zvážit
úpravu dávky midazolamu, zejména
podává-li se více než jedna dávka.

Darunavir s ritonavirem v nízké
dávce je s triazolamem nebo
perorálním midazolamem
kontraindikován LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
摡歯湴UROLOGIKA
Fesoterodin
一nežádoucích účinků fesoteridonu
nebo solifenacinu. Možná bude
nutné snížit dávku fesoteridonu
nebo solifenacinu.
# Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích
režimech † Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším PI se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.
‡ Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně.