Darunavir mylan Bezpečnost (v těhotenství)

Během klinického vývojového programu zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denněobjevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea,
vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání
ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem,
hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou
denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir
600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji
u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud
neléčených pacientů, u kterých průměrná doba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg
jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. V každé kategorii
frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencí jsou definovány
následovně: velmi časté
Nežádoucí účinky pozorované u darunaviru/ritonaviru v klinických studiích a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémůFrekvence 
Nežádoucí účinek 
 
Infekce a infestace 
䴀éně častéPoruchy krve a lymfatického systému 
䴀éně časté 
Poruchy imunitního systému 
䴀éně časté⠀Endokrinní poruchy 
䴀éně častéPoruchy metabolismu a výživy 
Č慳桹灥 
䴀éně častétělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti,
hyperglykemie, inzulinová rezistence, snížení
hladiny HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie,
zvýšení hladiny laktát-dehydrogenázy v krvi
Psychiatrické poruchy 
Č慳 
䴀éně časté
Vzácné stav zmatenosti, změna nálady, neklid 
Poruchy nervového systému 
Č慳 
䴀éně častéporucha pozornosti, porucha paměti, somnolence

Vzácné synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového
rytmu
Poruchy oka 
䴀éně časté 
 
歯湪畮歴Poruchy ucha a labyrintu 
䴀éně častéSrdeční poruchy 
䴀éně častéQT na EKG, tachykardie

Vzácné akutní infarkt myokardu, sinusová bradykardie,
palpitace
Cévní poruchy 
䴀éně častéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté

dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla
Vzácné rinorea
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem

Časté zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení hladiny
krevních amyláz, dyspepsie, abdominální
distenze, flatulence

Méně častéobsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa,
zvýšení hladiny lipáz, říhání, orální dysestezie

Vzácné stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty,
povleklý jazyk
Poruchy jater a žlučových cest 
Č慳 
䴀éně časté桥灡Poruchy kůže a podkožní tkáně 
Č慳灡灵pruritus

Méně častédermatitida, kopřivka, ekzém, erytém,
hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá
kůže, pigmentace nehtů

Vzácné DRESS, Stevensůvdermatitida, kožní léze, xeroderma

Není známo toxická epidermální nekrolýza, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
䴀éně častéslabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza,
zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi

Vzácné muskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost
kloubů 
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza,
zvýšení hladiny kreatininu v krvi, proteinurie,
bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie

Vzácné

Vzácné
snížení  
歲祳Poruchy reprodukčního systému a prsu 
䴀éně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Č慳 
䴀éně častémalátnost, pocit tepla, podráždění, bolest

Vzácné zimnice, abnormální pocit, xeróza
§ nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku
stanovena pomocí „pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji lehká až středně těžká, často se vyskytovala během
prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy závažných kožních reakcí je
varování uvedeno v bodu 4.4.

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka,
bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir/ritonavir + raltegravir ve srovnání
s režimy obsahujícími darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru.
Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla
výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na
100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou lehké až středně těžké a
nevedly k ukončení léčby
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Muskuloskeletální abnormality
Při užití inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTI byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie,
myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory,
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii

Imunorestituční zánětlivý syndrom
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované
antiretrovirové léčby infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčby
Krvácení u pacientů s hemofilií
U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného
spontánního krvácení
Pediatrická populace

Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti
ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů ● 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných
virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety darunaviru s nízkou
dávkou ritonaviru v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.
● 21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg dostávali perorální suspenzi darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci
s dalšími antiretrovirotiky
● 12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od
12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s nízkou
dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky
Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u dospělé populace.

Další skupiny pacientů

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně
infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních
aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí
omezené. Jednorázová dávka až 3 200 mg samotného darunaviru ve formě perorálního roztoku a
darunaviru ve formě tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým
dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování darunavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování darunavirem
spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování vitálních funkcí a sledování klinického stavu
pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by
k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AE
Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve
a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC50 hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM

Hodnoty EC50 jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μM
do > 100 μM.

Rezistence

Selekce in vitro rezistentního viru darunaviru z divokého než 400 nM.
Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru 23 - 50násobnécitlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nelze vysvětlovat vznikem těchto
proteázových mutací.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více
darunavirových RAM nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozího násobku změny účinné koncentrace snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a horní klinické hranice 10 a 40. Izoláty
s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou
rezistentní
Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně,
u kterých došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních
v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS, ODIN a TITAN.

ARTEMIS
192. týden
ODIN
48. týden
TITAN
48. týden
Darunavir/
ritonavir
800/100 mg
jednou denně
n = Darunavir/ ritonavir

800/100 mg
jednou denně
n = dvakrát denně
n =  
dvakrát denně
n = Celkový počet
栠⠀┩ 
㔵 
㘵 
㔴 
㌱ 
na léčbu 
ᆭPočet subjektů s䴀〯㐳偉摡吀䥔 
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což
prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.

Klinické výsledky

Dospělí pacienti
Výsledky klinických hodnocení u dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v souhrnu údajů
o přípravku pro Darunavir Mylan 400mg a 800mg tablety.

Účinnost 600 mg darunaviru dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát denně
u pacientů již léčených ART

Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem dříve léčeným ART je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u pacientů již dříve
léčených ART, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie ODIN
u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 96týdenních údajů
z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve léčených ART a s vysokou úrovní rezistence k PI.

TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný
v kombinaci s ritonavirem dvakrát dennělopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim Background Regimen
Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

TITAN
Výsledky Darunavir/ritonavir
600/100 mg dvakrát
denně + OBR
n = 䰀㐰〯㄰　denně + OBR
n = 刀⠀䡉䴀敤CD4+ buněk od výchozího stavu
88 81
a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR 
c NC 
Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento
pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu
Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 9